[發明專利]黃腐酚在制備抑制破骨細胞分化和蝕骨功能的預防和/或治療藥物中的應用

無效

• 申請號: 201210121057.8
• 申請日: 2012-04-24
• 公開（公告）號: CN103371989A
• 公開（公告）日: 2013-10-30
• 發明（設計）人: 羅劍;謝娟;劉明耀
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: A61K31/12
• 分類號: A61K31/12;A61P19/10;A61P19/08;A61P19/02;A61P29/00;A61P1/02;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

技術領域

本發明屬于藥物應用技術領域，涉及啤酒花提取物黃腐酚在制備抑制破骨細胞分化和蝕骨功能的預防和/或治療藥物中的應用，黃腐酚作為破骨細胞分化及骨吸收過程的抑制劑，可用于制備預防和治療骨質疏松、類風濕性關節炎、牙周炎、多發性骨髓瘤、癌癥骨轉移等疾病的藥物。

背景技術

破骨細胞首先是由?kolliker?于?1873?年發現，破骨細胞主要位于骨膜的下表面和骨內膜的表面，是起源于造血干細胞的多核細胞。破骨細胞目前被認為是體內執行骨吸收的唯一細胞，其主要功能就是吸附在礦化的骨基質中，行使骨吸收。?

已有大量研究表明，破骨細胞功能的紊亂會導致骨重塑的不平衡，從而引發各種骨疾病。例如，當破骨細胞的吸收作用過盛時，會導致骨質疏松、類風濕關節炎、牙周病、多發性骨髓瘤及轉移癌癥等許多骨骼相關疾病。骨質疏松癥是最常見的代謝性骨病,破骨細胞骨吸收能力過于旺盛時，會導致其骨量減少和骨結構塌陷，使得骨脆性增加，從而引發骨折的風險（Nat?Rev?Rheumatol?7:631-8）；類風濕性關節炎是一種慢性、炎癥性、自身免疫性疾病，破骨細胞在炎性細胞因子的刺激下，大量活化從而導致關節劇烈受損（Nat?Rev?Immunol.?7:429-42）；在原發性和轉移的骨腫瘤中，腫瘤細胞分泌細胞因子，強烈刺激破骨細胞活性，導致骨質丟失，另一方面，骨質溶解后釋放的細胞因子又可以進一步促進腫瘤細胞的生長，腫瘤細胞又能刺激破骨細胞活化，從而導致了惡性循環（N?Engl?J?Med?350:1655-64）；在牙周病中，同樣表現為慢性炎癥導致破骨細胞活化，從而導致牙組織破壞（Periodontol?53:55-69）。所以，充分利用破骨細胞的生物學特性，開發抑制破骨細胞形成、分化及功能的藥物，已被證明為防治骨相關疾病的較好策略（J?Bone?Miner?Res?26:644-56）。

本發明中使用的化合物黃腐酚（Xanthohumol，簡稱XN）主要是啤酒花中的提取物。啤酒花屬于桑科葎草屬多年生草本植物，是釀造啤酒的主要原料之一，也是一種使用歷史悠久的藥食同源植物，酒花中含有樹脂，酒花油，多酚，黃酮等多種藥理成分，具有抗菌，鎮靜，治療結核，神經衰弱，麻風等藥理功能。黃腐酚由酒花蛇麻腺分泌產生，目前發現僅存在于酒花中，為酒花異戊二烯基黃酮，是酒花中主要的黃酮類物質之一，占酒花干重的0.1%-1%。基于黃腐酚為酒花所特有，是酒花黃酮的主要成分，并且已有的研究表明，黃腐酚具有抗腫瘤，抗炎癥等活性。因此，本發明主要闡述黃腐酚抑制破骨細胞分化從而抑制骨吸收功能的機制研究。

發明內容

本發明人利用細胞生物學和破骨細胞相關文獻查閱等方法，通過初步細胞模型篩選，發現啤酒花提取物黃腐酚能夠顯著抑制破骨細胞的分化及功能。本發明經過多種細胞模型驗證，通過多種分子生物學手段，獲得黃腐酚對于破骨細胞分化抑制效果的實驗證據，首次提出黃腐酚在制備抑制破骨細胞分化以及破骨細胞活性增加導致的相關疾病的藥物中的用途。

本發明的目的是，黃腐酚在制備抑制破骨細胞分化及破骨細胞活性異常相關疾病的治療和/或預防藥物中的應用。尤其是在制備骨質疏松癥、類風濕性關節炎、牙周炎、多發性骨髓瘤以及癌癥骨轉移造成的骨破壞等破骨細胞活性異常中的應用。

本發明提出了如結構式(1)所示的黃腐酚在制備抑制破骨細胞分化和蝕骨功能的預防和/或治療藥物中的應用。

本發明中，所述抑制破骨細胞分化和蝕骨功能藥物可抑制破骨細胞分化。

本發明中，所述抑制破骨細胞分化藥物可抑制生理病變組織中破骨細胞活化和功能。

本發明中，所述藥物用于預防和/或治療骨質疏松癥、類風濕性關節炎、牙周炎、多發性骨髓瘤、癌癥骨轉移造成的骨破壞。

本發明中，黃腐酚既可作為抗骨質疏松、類風濕性關節炎、牙周炎、多發性骨髓瘤、癌癥骨轉移藥物單獨使用，也可以和其他藥物聯合使用。

本發明的實驗表明，啤酒花提取物黃腐酚能夠抑制小鼠破骨前體細胞向成熟破骨細胞分化，也能夠顯著地抑制小鼠細胞系RAW264.7細胞向破骨細胞的分化。同時研究發現，黃腐酚能夠抑制成熟破骨細胞肌動蛋白環（actin-ring）的形成，及抑制破骨細胞對骨片的蝕骨能力。并且，本發明發現黃腐酚主要是通過抑制RANKL誘導的破骨細胞分化相關基因的表達。本發明將黃腐酚與用載體、稀釋劑、賦形劑或輔劑等藥學可接受成份配伍制備得到的組合物，對破骨細胞分化和蝕骨功能均具有類似的抑制作用。

附圖說明