[發明專利]樹豆酮酸A在制備糖尿病伴隨癥及高脂血癥藥物中的應用

有效

• 申請號: 201210119665.5
• 申請日: 2012-04-20
• 公開（公告）號: CN102670576A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發明（設計）人: 沈小玲;王璐;胡英杰;邱聲祥;符林春;麥兆
• 申請（專利權）人: 廣州允中生物科技有限公司
• 主分類號: A61K31/192
• 分類號: A61K31/192;A61P3/10;A61P3/06;A23L1/29
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 唐致明

技術領域

本發明涉及化合物的新用途，具體涉及樹豆酮酸A及其藥用衍生物，特別是樹豆酮酸A及其藥用鹽或酯在制備糖尿病伴隨癥或高脂血癥藥物中的應用。?

背景技術

高脂血癥是由于脂肪代謝紊亂引起的血中總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)單項或多項水平高于正常標準。高脂血癥的主要危害是導致動脈粥樣硬化。動脈血管堵塞使全身重要器官長期供血供氧不足，造成臟器器質性的和功能性的損傷，從而導致眾多的相關疾病。其中最為常見的一種致命性疾病就是冠心病。高血脂是促進高血壓、糖耐量異常、糖尿病的一個重要危險因素，還會導致脂肪肝，肝硬化，胰腺炎，膽石癥，高尿酸血癥，腎功能衰竭等。高脂血癥可分為原發性和繼發性兩類。其中原發性高血脂癥主要是由于遺傳或者飲食不當等原因造成。而繼發性高血脂癥則是由其他中間原發疾病如糖尿病、肥胖癥、甲狀腺疾病、腎臟疾病、肝病、胰腺疾病等引起。肥胖伴高脂血癥者更容易出現胰島素抵抗進而誘發糖尿病。?

糖尿病是由于體內胰島素絕對或相對分泌不足而引起的以糖、脂肪、蛋白質等代謝紊亂為主的內分泌疾病，其中2型糖尿病占整個糖尿病比例的93.7％，并且中國是全球2型糖尿病患病率增長較快的國家之一。由于長期慢性高血糖誘發脂肪和蛋白代謝紊亂，繼而引起一系列的眼、腎、神經、心血管等并發癥，對人類健康、壽命和生活質量構成了嚴重威脅，同時也是糖尿病患者致殘和早亡的主要原因。很多糖尿病人都伴有高脂血癥，因此人們通常把糖尿病與高脂血癥稱為姐妹病，并認為高血脂是糖尿病的繼發癥。高血脂誘發胰島素抵抗進而誘發糖尿病，而糖尿病引起脂代謝紊亂進而引致高血脂，所以高血脂癥和高血糖癥之間之間是相互促進的關系。?

胰島素抵抗是2型糖尿病的重要病因和顯著特征，從理論上分析，糖尿病病人針對胰島素抵抗的治療將大大減少其他降糖藥物的用量，減輕胰腺胰島細胞分泌胰島素的壓力，延緩2型糖尿病向1型轉化的進程，使糖尿病病人減少并發癥的發生，降低死亡率。目前針對胰島素抵抗的常用治療藥物為胰島素增敏劑，噻唑烷二酮類(TZDs)是一類比較得到公認的胰島素增敏劑。其代表藥物有曲格列酮、吡格列酮、羅格列酮。但是，這類藥物通過激活過氧化物酶體增殖子活化受體γ(PPARγ)活性增強胰島素敏感性的同時，還可增加脂肪細胞的增殖，從而導致水鈉潴留，體重增加甚至肥胖等。TZDs還可致貧血、血紅蛋白和紅細胞減少，?對心功能不全者宜慎重應用。作為第一個噻唑烷二酮類藥物，曲格列酮經過140萬例人次研究，暴露有肝臟毒性的缺點，于上市后三年被美國FDA禁止臨床使用。2010年9月以來，應用廣泛的馬來酸羅格列酮由于可能導致心臟出現問題而相繼被歐盟藥品管理局、美國食品藥品管理局和中國國家食品藥品監督管理局建議暫停使用，僅用于那些其他藥品不能控制血糖的2型糖尿病患者，大大限制了這類藥物的使用。因此，雖然有羅格列酮緩解糖尿病人高血脂癥狀的報道，但作為治療慢性代謝疾病的藥物，需要終身服用，其安全性是首要條件。因此PPARγ激活劑類型的胰島素增敏劑并不適合糖尿病人長期服用，更不適合用于治療高脂血癥，或者糖尿病伴隨的其他疾病如肝損傷，胰腺損傷或者腎損傷等。?

樹豆酮酸A是本發明人發現的一種新化合物(CN101422450A)，并通過ob/ob型先天性肥胖高血糖小鼠證明其具有降糖減肥的功效。樹豆酮酸A的藥用衍生物，特別其藥用酯或鹽，可以按常規方法制備得到。這些衍生物在體內可以重新解離出樹豆酮酸A，具有與樹豆酮酸A類似的生物活性。在之前的申請文件中，并未涉及治療糖尿病伴隨癥或高脂血癥用途的研究。?

發明內容

本發明的目的在于提供樹豆酮酸A及其藥用衍生物在制備治療糖尿病伴隨癥藥物中的應用。?

特別的，樹豆酮酸A藥用衍生物為樹豆酮酸A的藥用鹽或藥用酯；其藥用鹽優選為樹豆酮酸A的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽；其酯優選為樹豆酮酸A的甲基酯、乙基酯、丙基酯、異丙基酯、丁基酯、異丁基酯、叔丁基酯。這些藥用鹽和酯在體內可以轉化或水解成樹豆酮酸A，產生與樹豆酮酸A相一致的療效。?

糖尿病伴隨癥為糖尿病伴高脂血癥、糖尿病伴肝臟損傷、糖尿病伴腎臟損傷或糖尿病伴胰腺損傷。?

2型糖尿病SD大鼠模型動物的特點是糖尿病和高脂血癥。動物實驗數據表明，樹豆酮酸A在降低2型糖尿病SD大鼠血糖的同時，顯著降低了動物的血清甘油三酯水平、總膽固醇水平和低密度脂蛋白膽固醇水平，表明樹豆酮酸A可以治療或改善糖尿病伴高脂血癥。?