[發明專利]一種紫草寧酯類衍生物的合成方法及應用

無效

• 申請號: 201210119611.9
• 申請日: 2012-04-20
• 公開（公告）號: CN102659661A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發明（設計）人: 楊永華;孔文堯;石婧;王小明;張培培;劉洪昌;林紅燕;孔令如;劉靜;郭靖
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: C07D209/18
• 分類號: C07D209/18;C07D333/38;C07D333/24;A61P35/00
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 胡錫瑜

一：技術領域

本發明屬于化學制藥技術領域，具體涉及一種紫草寧吲哚羧酸酯和噻吩羧酸酯類衍生物的制備及其在腫瘤抑制方面的應用。

二：背景技術

紫草寧具有殺菌、消炎、抗氧化及腫瘤抑制活性。近年來研究表明，它作為先導物在抑制腫瘤活性的功能分子研究方面具有很大潛力。但是，在后續研究中發現紫草寧存在溶解性、細胞毒性等缺點。

Yang?Fan等于2006年在《International?Journal?of?Cancer》第119期p1184-1193頁發表的SH-7，A?New?Synthesized?Shikonin?Derivative，Exerting?Its?Potent?Anti-tumor?Activities?as?a?Topoisomerase?Inhibitor(SH-7，一個新的合成得到的紫草寧衍生物，作為拓撲異構酶發揮其有效的抗癌活性)文章表明，以紫草寧骨架進行修飾的紫草寧衍生物對拓撲異構酶的抑制作用明顯強于紫草寧，同時該衍生物能夠抑制體外培養的腫瘤細胞S-180，SMMC-7721，BEL-7402以及PC-3四株癌細胞的生長，這一結果顯示出了紫草寧酯類衍生物在腫瘤抑制方面具有很好的活性，可作進一步的研究。

在前期研究中，我們獲得了數十個紫草寧衍生物，并申請了相關專利：紫草寧含氟羧酸酯類衍生物及其合成方法和應用(申請號：201110412497.4)以及紫草寧肉桂酸酯類衍生物及其合成方法和應用(申請號：201210002020.3)，發現了若干個具有高效腫瘤細胞抑制活性的功能分子。

陸群等制備了系列紫草寧衍生物(一類萘茜衍生物及其制備方法和用途，CN?1199931C)，經藥理實驗證實，該類化合物可作為端粒酶抑制劑而發揮其功能，該系列化合物可有效抑制端粒酶的活性，進而抑制腫瘤細胞生長和增殖，在腫瘤藥物開發方面有很好的前景，其中SH-10為2-吲哚乙酰基紫草寧酯類衍生物。段文虎等在專利：一類5，8-二氫萘醌衍生物、其制備方法和用途，CN?100354253C中，獲得了系列紫草寧類似物，其中SHN-22的取代基為α-噻吩環，活性結果表明，該化合物對癌細胞HL-60和A-549具有強效的細胞毒活性，是有前途的抗腫瘤活性功能分子。因此，我們將含有噻吩和吲哚的羧酸結構分子引入到紫草寧的支鏈羥基上，獲得系列結構新穎，活性優異的紫草寧衍生物。

三：發明內容

本發明以紫草寧為先導物，通過半合成獲得新穎的紫草寧噻吩酸酯類以及紫草寧吲哚酸抗腫瘤活性功能化合物。本發明的抗腫瘤活性表明，紫草寧噻吩酸酯類衍生物以及吲哚酸脂類衍生物對腫瘤細胞株A875、HepG2以及HeLa具有明顯的抑制活性，其中活性最優的化合物為4-(2-噻吩基)丁酸紫草寧酯類衍生物，其IC₅₀值分別達到了0.009μmol/mL、16.515μmol/mL、4.622μmol/mL，其次為2-甲基-3-吲哚乙酸紫草寧酯，其IC₅₀值也達到了0.024μmol/mL、22.302μmol/mL及4.472μmol/mL。

本發明需要解決的問題是提供一類紫草寧噻吩酸酯類、吲哚酸脂類衍生物及其制備方法和在腫瘤抑制方面的應用。

本發明的紫草寧酯類衍生物結構通式如式I所示：

式I

式I中的R₁所代表的基團分別為下列各項之一：

(1)、式I中R1為2-甲基-3-吲哚乙酸基；

(2)、式I中R1為吲哚-3-丙酸基；

(3)、式I中R1為噻吩-2-甲酸基；

(4)、式I中R1為2-氯噻吩-5-羧酸基；

(5)、式I中R1為噻吩-2-乙酸基；

(6)、式I中R1為噻吩-3-乙酸基；

(7)、式I中R1為3-(2-噻吩基)丙酸基；

(8)、式I中R1為4-(2-噻吩基)丁酸基；

(9)、式I中R1為5-2-(噻吩基)戊酸基；

(10)、式I中R1為3-(2-噻吩基)丙烯酸基；

(11)、式I中R1為3-(3-噻吩基)丙烯酸基；

本發明的式I結構紫草寧噻吩酸酯類衍生物以及吲哚酸酯類衍生物是通過紫草寧及相應的取代噻吩酸和吲哚酸合成得到的新穎結構功能化合物。