[發(fā)明專利]一種阿利克侖纈沙坦藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210118807.6
• 申請(qǐng)日: 2012-04-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102626395A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-08-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馬明;楊明貴
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 海南美蘭史克制藥有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/20
• 分類號(hào): A61K9/20;A61K9/127;A61K31/41;A61K47/34;A61P9/12;A61K31/165
• 代理公司: 北京遠(yuǎn)大卓悅知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11369
• 代理人: 劉冬梅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種脂質(zhì)體固體制劑，具體涉及一種阿利克侖纈沙坦藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

阿利克侖(Aliskiren)，化學(xué)名稱為(2S，4S，5S，7S)-5-氮基-N-(2-氨基甲?；?2-甲基丙基)-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基壬酰胺，分子式：C₃₀H₅₃N₃O₆，分子量551.76，結(jié)構(gòu)式：

阿利克侖是近十余年來(lái)上市的新一類降血壓藥，是一種口服有效的作用于腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAS)的的非肽類腎素抑制劑，是高血壓治療領(lǐng)域推出的首個(gè)具有新型藥理作用機(jī)制的藥物。本產(chǎn)品2007年3月最先在美國(guó)獲準(zhǔn)上市，目前已在全球40多個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市，可持續(xù)降壓達(dá)24小時(shí)以上。目前很多降壓藥物難以達(dá)到24小時(shí)降壓，尤其是清晨患者會(huì)出現(xiàn)血壓偏高。因此阿利克侖持續(xù)24小時(shí)以上的降壓作用，優(yōu)勢(shì)非常明顯，同時(shí)其降壓作用持續(xù)時(shí)間可延續(xù)4日。

纈沙坦(Valsartn)，化學(xué)名稱為：(S)-N-戊?；?N-{[2’-(1H-四氮唑-5-基)[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]甲基}-纈氨酸，分子式：C₂₄H₂₉N₅O₃，分子量：435.53，結(jié)構(gòu)式：

纈沙坦是血管緊張素II受體拮抗劑抗高血壓類藥物，該藥物是起到使血管緊張素II的I型(AT₁)受體封閉，血管緊張素II血漿水平升高，刺激未封閉的AT₂受體，同時(shí)抗衡AT₁受體的作用，從而達(dá)到擴(kuò)張血管降低血壓的效果。在美國(guó)，纈沙坦是一款用于治療高血壓癥、充血性心力衰竭、后心肌梗塞的藥物。瑞士汽巴-嘉基公司研發(fā)生產(chǎn)的代文纈沙坦于1995年和1996年分別獲得美國(guó)和歐洲的相關(guān)專利權(quán)，并于1996年7月首次在德國(guó)上市，此后陸續(xù)在歐洲、美國(guó)、日本上市。纈沙坦具有降血壓效果持久穩(wěn)定，毒副作用小的特點(diǎn)。

研究數(shù)據(jù)顯示，阿利克侖與纈沙坦結(jié)合使用較單獨(dú)使用其中任一種具有更顯著的降壓作用。許多高血壓患者常需兩種或更多的藥物來(lái)控制降壓，阿利克侖與纈沙坦復(fù)方制劑簡(jiǎn)化了治療方案。

目前已有FDA批準(zhǔn)諾華公司的復(fù)方阿利克侖纈沙坦片上市，用于降血壓。

中國(guó)專利申請(qǐng)200880108860公開(kāi)了一種阿利克侖與纈沙坦的口服固體制劑，包含治療有效量的阿利克侖和治療有效量的纈沙坦，通過(guò)將阿利克侖和纈沙坦分別制粒再混合制成藥劑。

上述阿利克侖纈沙坦片劑雖然篩選了特定的輔料進(jìn)行制備，具有一定得優(yōu)點(diǎn)，但藥品的長(zhǎng)期穩(wěn)定性不理想，不利于長(zhǎng)期存放，藥物釋放速度及藥物釋放過(guò)程不能控制，因而會(huì)給臨床使用帶來(lái)隱患。

脂質(zhì)體是指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子形成的薄膜中間所制成的超微型球狀定向藥物載體制劑，屬于靶向給藥系統(tǒng)的一種新劑型。脂質(zhì)體作為藥物載體，具有諸多優(yōu)點(diǎn)：如脂質(zhì)體既能包封脂溶性藥物，又能包封水溶性藥物；減輕變態(tài)反應(yīng)和免疫反應(yīng)；延緩釋放，降低體內(nèi)消除速度；能有效地保護(hù)被包裹藥物，提高生物利用度；改變藥物在體內(nèi)的分布，并能靶向性釋藥，能降低藥物的毒副作用；適合多途徑給藥等。

普通脂質(zhì)體主要作用機(jī)理是將藥物粉末或溶液包裹在脂質(zhì)體雙層脂質(zhì)膜所封閉的水相中或嵌入脂質(zhì)體雙層脂質(zhì)膜中，這種微粒具有類細(xì)胞結(jié)構(gòu)，進(jìn)入人體內(nèi)主藥被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬而激活機(jī)體的自身免疫功能，并改變被包封藥物的體內(nèi)分布，使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中積蓄，從而提高藥物的治療指數(shù)，減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒性。

為了提高阿利克侖與纈沙坦的穩(wěn)定性，提高生物利用度，增強(qiáng)其靶向性，本發(fā)明人對(duì)阿利克侖纈沙坦脂質(zhì)體固體制劑進(jìn)行研究。通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用特定賦形劑和阿利克侖、纈沙坦制成的脂質(zhì)體固體制劑有效的克服了主藥穩(wěn)定性差的問(wèn)題，同時(shí)提高了藥物的溶出度，增加了藥物在體內(nèi)的保留時(shí)間。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明人經(jīng)過(guò)銳意研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)選用特定重量配比的阿利克侖、纈沙坦、蛋黃卵磷脂、大豆磷脂酰甘油、膽固醇和吐溫80，可以制成品質(zhì)優(yōu)異的阿利克侖纈沙坦脂質(zhì)體，再將阿利克侖纈沙坦藥物組合物脂質(zhì)體以一般的制劑方法制成固體制劑，從而完成本發(fā)明。

本發(fā)明的目的是提供一種阿利克侖纈沙坦藥物組合物脂質(zhì)體，其由包括以下重量配比的成分制成：