[發明專利]替諾福韋的合成方法

有效

• 申請號: 201210118686.5
• 申請日: 2012-04-20
• 公開（公告）號: CN103374039A
• 公開（公告）日: 2013-10-30
• 發明（設計）人: 林國強;趙騫;楊瑞峰
• 申請（專利權）人: 上海益生源藥業有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 張睿

1.一種結構式如化合物2所示的替諾福韋的合成方法，其特征在于所述方法包括以下步驟：

1)以腺嘌呤4，環氧丙烷5和對甲苯磺酰氧基磷酸酯6為起始原料，制得R-9-[2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤3；

在極性有機溶劑中和80～120℃下，所述的腺嘌呤與R-環氧丙烷和堿A反應1～5小時，過濾，濾液中加入堿B和磷酸酯，在室溫下反應1～2天獲得R-9-[2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤，腺嘌呤、R-環氧丙烷和堿A的摩爾比例為1∶1.2～1.5∶0.1～0.3；所述的堿為一價金屬氫氧化物或碳酸鹽；所述的腺嘌呤、堿B和磷酸酯的摩爾比為1∶1～3∶1～3；所述的堿B為C1～6的醇鎂試劑，所述的磷酸酯為對甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯或對甲苯磺酰氧基磷酸二異丙酯；

2)R-9-[2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤3在80～100℃和酸性條件下水解1～5小時得到替諾福韋2，所述的R-9-[2-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤和酸的摩爾比為1∶1～6；

其中，化合物2、3、4、5和6的結構式如下

2.如權利要求1所述的替諾福韋的合成方法，其特征在于所述步驟1)中的堿A為碳酸鉀、氫氧化鉀或氫氧化鈉。

3.如權利要求1所述的替諾福韋的合成方法，其特征在于所述步驟1)中的堿B為乙醇鎂、異丙醇鎂或者叔丁醇鎂。

4.如權利要求1所述的替諾福韋的合成方法，其特征在于所述步驟1)中所述的極性有機溶劑優選N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或者二甲亞砜。

5.如權利要求1所述的替諾福韋的合成方法，其特征在于所述步驟1)中采用的手性環氧丙烷試劑ee值只有89％時，通過有機溶劑重結晶提高產品光學純度，所述的的有機溶劑為C1-C5的醇類和乙酸乙酯。

6.如權利要求1所述的替諾福韋的合成方法，其特征在于步驟2)中所述的酸水解試劑為三甲基溴硅烷，三甲基氯硅烷和溴化鈉，氫溴酸。

7.如權利要求1或6所述的替諾福韋的合成方法，其特征在于所述步驟2)反應結束后，通過堿液來調節pH值至2.5～4，加入有機溶劑，析出替諾福韋。

8.如權利要求7所述的替諾福韋的合成方法，其特征在于所述步驟2)中所選擇的堿為一價金屬氫氧化物或碳酸鹽；所述的有機溶劑為丙酮或乙酸乙酯。

9.如權利要求1所述的替諾福韋的合成方法，其特征在于所述步驟1)的產物中間體3不分離提純，過濾，旋蒸出去溶劑后直接加入步驟2)酸性溶液中，脫除乙基，得到替諾福韋。