[發(fā)明專利]含有鋅結(jié)合基的吡啶并嘧啶類HDAC和mTOR抑制劑

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210118273.7
• 申請(qǐng)日: 2012-04-21
• 公開（公告）號(hào): CN103374021A
• 公開（公告）日: 2013-10-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王愛臣
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 通化濟(jì)達(dá)醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D519/00
• 分類號(hào): C07D519/00;C07D471/04;A61K31/5377;A61P35/00
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1.通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體：

其中

Z¹，Z²，Z³中的一個(gè)或兩個(gè)為N，其它為C-R⁶，R⁶為氫、氨基、-N(R^a)₂、-NH(R^a)、氰基、鹵素、C_1-6烷基、鹵代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基或C_2-6炔基；

R¹為3-14元環(huán)烷基、6-14元芳基、3-14元雜環(huán)基或7-12元橋環(huán)基，且3-14元環(huán)烷基、3-14元雜環(huán)基和7-12元橋環(huán)基中的一個(gè)或多個(gè)原子可以被氧代，且R¹可以進(jìn)一步被1～3個(gè)R^b取代；

R²為3-14元環(huán)烷基、6-14元芳基、3-14元雜環(huán)基或7-12元橋環(huán)基，且3-14元環(huán)烷基、3-14元雜環(huán)基和7-12元橋環(huán)基中的一個(gè)或多個(gè)原子可以被氧代，且R²可以進(jìn)一步被1～3個(gè)R^b取代；

R^b為鹵素、氨基、羥基、羧基、氰基、氨基磺?；被柞；_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、羥基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、硝基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、鹵代C_1-6烷基、鹵代C_1-6烷氧基、氨基磺?；鵆_1-6烷基、氨基甲酰基C_1-6烷基、R^aC(O)-、R^aC(O)O-、R^aOC(O)-、R^aS(O)₂-、R^aS(O)₂N(R^a)-、R^aC(O)N(R^a)-、R^aOC(O)N(R^a)-、-N(R^a)₂、NH(R^a)-、N(R^a)₂C(O)-、N(R^a)₂C(O)N(R^a)-、N(R^a)₂S(O)₂-、N(R^a)₂C_1-6烷基C(O)-、R^aOC_1-6烷基C(O)-、R^aOC_1-6烷基C(O)N(R^a)-、R^aC(O)C_1-6烷基、R^aC(O)OC_1-6烷基、R^aOC(O)C_1-6烷基、R^aS(O)₂C_1-6烷基、R^aS(O)₂N(R^a)C_1-6烷基、R^aC(O)N(R^a)C_1-6烷基、R^aOC(O)N(R^a)C_1-6烷基、N(R^a)₂C_1-6烷基、NH(R^a)-C_1-6烷基、N(R^a)₂C(O)C_1-6烷基、N(R^a)₂C(O)N(R^a)C_1-6烷基、N(R^a)₂S(O)₂C_1-6烷基、N(R^a)₂C_1-6烷基C(O)C_1-6烷基、R^aOC_1-6烷基C(O)C_1-6烷基、R^aOC_1-6烷基C(O)N(R^a)C_1-6烷基、3-8元單環(huán)烷基、6-8元單環(huán)芳基或3-8元單雜環(huán)基；

T為不存在、-O-、-S-、-N(R^a)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R^a)C(O)-、-C(O)N(R^a)-、-C(S)N(R^a)-、-N(R^a)C(S)-、-S(O)-、-SO₂-、-N(R^a)SO₂-、-SO₂N(R^a)-、-N(R^a)S(O)-、-S(O)N(R^a)-、乙烯基或乙炔基，所述乙烯基還可以被鹵素、氨基、羥基、羧基、氰基、氨基磺?；?、氨基甲酰基、C_1-6烷基取代；

Y為不存在、-O-、-S-、-N(R^a)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R^a)C(O)-、-C(O)N(R^a)-、-C(S)N(R^a)-、-N(R^a)C(S)-、-S(O)-、-SO₂-、-N(R^a)SO₂-、-SO₂N(R^a)-、-N(R^a)S(O)-、-S(O)N(R^a)-、乙烯基或乙炔基，所述乙烯基還可以被鹵素、氨基、羥基、羧基、氰基、氨基磺?；?、氨基甲酰基、C_1-6烷基取代；

A為3-14元環(huán)烷基、6-14元芳基、3-14元雜環(huán)基、7-12元螺環(huán)基或7-12元橋環(huán)基，且3-14元環(huán)烷基、3-14元雜環(huán)基、7-12元螺環(huán)基或7-12元橋環(huán)基中的一個(gè)或多個(gè)原子可以被氧代；

L為不存在或C_1-6烷基；

R³為鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、羥基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、硝基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、鹵代C_1-6烷基、鹵代C_1-6烷氧基、R^aC(O)-、R^aC(O)O-、R^aOC(O)-、R^aS(O)₂-、R^aS(O)₂N(R^a)-、R^aC(O)N(R^a)-、R^aOC(O)N(R^a)-、N(R^a)₂-、NH(R^a)-、N(R^a)₂C(O)-、N(R^a)₂C(O)N(R^a)-、N(R^a)₂S(O)₂-、N(R^a)₂C_1-6烷基C(O)-、R^aOC_1-6烷基C(O)-、R^aOC_1-6烷基C(O)N(R^a)-、R^aC(O)C_1-6烷基、R^aC(O)OC_1-6烷基、R^aOC(O)C_1-6烷基、R^aS(O)₂C_1-6烷基、R^aS(O)₂N(R^a)C_1-6烷基、R^aC(O)N(R^a)C_1-6烷基、R^aOC(O)N(R^a)C_1-6烷基、N(R^a)₂C_1-6烷基、NH(R^a)C_1-6烷基、N(R^a)₂C(O)C_1-6烷基、N(R^a)₂C(O)N(R^a)C_1-6烷基、N(R^a)₂S(O)₂C_1-6烷基、N(R^a)₂C_1-6烷基C(O)C_1-6烷基、R^aOC_1-6烷基C(O)C_1-6烷基、R^aOC_1-6烷基C(O)N(R^a)C_1-6烷基、氰基R^aC(O)C_1-6烷基、3-8元單環(huán)環(huán)烷基、6-8元單環(huán)芳基或3-8元單雜環(huán)基；

R^a代表氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基；

X為不存在，-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，-NH-，-CONH-或-SO₂NH-；

W為未被取代或被R^c取代的

(1)C_1-8亞烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基，

(2)6-14元芳基、3-14元雜環(huán)基、3-8元環(huán)烷基，

(3)6-14元芳基C_1-8亞烷基、6-14元芳基C_2-8亞烯基、6-14元芳基C_2-8炔基，

(4)3-14元雜環(huán)基C_1-8亞烷基、3-14元雜環(huán)基C_2-8亞烯基、3-14元雜環(huán)基C_2-8炔基，

(5)3-8元環(huán)烷基C_1-8亞烷基、3-8元環(huán)烷基C_2-8亞烯基、3-8元環(huán)烷基C_2-8炔基，

(6)C_1-8亞烷基6-14元芳基、C_1-8亞烷基3-14元雜環(huán)基、C_1-8亞烷基3-8元環(huán)烷基，

(7)C_2-8亞烯基6-14元芳基、C_2-8亞烯基3-14元雜環(huán)基、C_2-8亞烯基3-8元環(huán)烷基，

(8)C_2-8炔基6-14元芳基、C_2-8炔基3-14元雜環(huán)基、C_2-8炔基3-8元環(huán)烷基，

(9)C_1-8亞烷基6-14元芳基C_1-8亞烷基、C_1-8亞烷基6-14元芳基C_2-8亞烯基、C_1-8亞烷基6-14元芳基C_2-8炔基，

(10)C_2-8亞烯基6-14元芳基C_1-8亞烷基、C_2-8亞烯基6-14元芳基C_2-8亞烯基、C_2-8亞烯基6-14元芳基C_2-8炔基，

(11)C_2-8炔基6-14元芳基C_1-8亞烷基、C_2-8炔基6-14元芳基C_2-8亞烯基、C_2-8炔基6-14元芳基C_2-8炔基，

(12)C_1-8亞烷基3-14元雜環(huán)基C_1-8亞烷基、C_1-8亞烷基3-14元雜環(huán)基C_2-8亞烯基、C_1-8亞烷基3-14元雜環(huán)基C_2-8炔基，

(13)C_2-8亞烯基3-14元雜環(huán)基C_1-8亞烷基、C_2-8亞烯基3-14元雜環(huán)基C_2-8亞烯基、C_2-8亞烯基3-14元雜環(huán)基C_2-8炔基，

(14)C_2-8炔基3-14元雜環(huán)基C_1-8亞烷基、C_2-8炔基3-14元雜環(huán)基C_2-8亞烯基、C_2-8炔基3-14元雜環(huán)基C_2-8炔基，

(15)C_1-8亞烷基3-8元環(huán)烷基C_1-8亞烷基、C_1-8亞烷基3-8元環(huán)烷基C_2-8亞烯基、C_1-8亞烷基3-8元環(huán)烷基C_2-8炔基，

(16)C_2-8亞烯基3-8元環(huán)烷基C_1-8亞烷基、C_2-8亞烯基3-8元環(huán)烷基C_2-8亞烯基、C_2-8亞烯基3-8元環(huán)烷基C_2-8炔基，

(17)C_2-8炔基3-8元環(huán)烷基C_1-8亞烷基、C_2-8炔基3-8元環(huán)烷基C_2-8亞烯基、C_2-8炔基3-8元環(huán)烷基C_2-8炔基，

(18)3-14元雜環(huán)基-6-14元芳基C_1-8亞烷基，6-14元芳基-3-14元雜環(huán)基C_1-8亞烷基，3-14元雜環(huán)基-3-14元雜環(huán)基C_1-8烷基，

且所述C_1-8亞烷基、C_2-8亞烯基、C_2-8炔基中的碳原子可以被O、S、S(O)、SO₂、NR^d或CO所取代；

R^c為氫原子，鹵素，羥基，氨基，羧基，氰基，氨基甲?；?，氨基磺?；?，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷基胺基，二(C_1-6烷基)胺基，C_1-6烷基羰氧基，C_1-6烷氧基羰基，C_1-6烷基酰胺基，C_1-6烷基磺酰基，C_1-6烷基亞磺酰基，C_1-6烷基磺酰胺基，3-8元環(huán)烷基或3-8元雜環(huán)基；

R^d為氫原子，未被取代或至少被1個(gè)Q取代的C_1-6烷基，3-8元環(huán)烷基或3-8元雜環(huán)基；

Q為鹵素，羧基，羥基，氨基，氰基，硝基，C_1-6烷氧基，鹵代C_1-6烷氧基，C_1-6烷基胺基，二(C_1-6烷基)胺基，C_1-6烷基羰基，C_1-6烷基羰基氧基，C_1-6烷氧基羰基，氨基甲?；珻_1-6烷基胺基甲?；?C_1-6烷基)胺基甲?；?，氨基磺酰基，C_1-6烷基胺基磺?；?，二(C_1-6烷基)胺基磺酰基，C_1-6烷基磺酰胺基，C_1-6烷基磺酰基，C_1-6烷基酰胺基，胍基，3-8元環(huán)烷基，3-8元雜環(huán)基或6-14元芳基；

R⁴和R⁵分別為氫原子，C_1-6烷基或C_1-6烷基羰基。