[發(fā)明專利]一種改進(jìn)的5-氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺胺制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210115027.6
• 申請日: 2012-04-19
• 公開（公告）號: CN102702018A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張懷義;劉穎平;許志杰
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江海昌藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07C237/46
• 分類號: C07C237/46;C07C231/12
• 代理公司: 臺州市南方商標(biāo)專利事務(wù)所(普通合伙) 33225
• 代理人: 白家駒

技術(shù)領(lǐng)域

一種制備5-氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的改進(jìn)方法,?其特征為5-胺基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)?-1,3-苯二甲酰胺以碘化鉀為碘源，三氯異氰尿酸為氧化劑,?通過碘化反應(yīng)制備得到5-氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。5-氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺是是一種重要的醫(yī)藥中間體，主要用于非離子型x線造影劑碘海醇、碘佛醇、碘克沙醇的制備。

背景技術(shù)

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)展以及愈來愈多的精密儀器、設(shè)備和先進(jìn)技術(shù)的應(yīng)用，診斷用藥也得到迅速發(fā)展。其中，碘造影劑的發(fā)展到目前為止經(jīng)歷了三個(gè)階段：

第一階段，從無機(jī)碘到有機(jī)碘，由直鏈化合物到支鏈化合物，從2碘環(huán)到3碘環(huán)。代表藥物為碘毗酮乙酸(Uroselectan)。

第二階段，這一階段研究的中心是如何增加藥物的親水性，降低其親脂性，減少鈉鹽的制劑而改用葡胺鹽，以及降低藥物的粘度，以使患者易于接受。代表藥物為泛影酸鈉、碘肽葡胺、雙碘胺葡胺、泛影葡胺等。

第三階段，20世紀(jì)70年代韌出現(xiàn)的甲泛葡胺(Metriza—mide，Amipaque)標(biāo)志著碘造影劑進(jìn)入了非離子型階段。這一階段主要研究進(jìn)一步降低性毒性，降低離子電荷，從單體化合物進(jìn)一步研究出二聚體化合物，減少粒子數(shù)，從而降低滲透壓，減少藥物不良反應(yīng)，使患者對藥物更易耐受。代表藥物有碘海醇、碘普羅胺、碘帕醇、碘佛醇、碘克沙醇等。這類造影劑具有滲透壓低、耐受性好等特點(diǎn)，性能穩(wěn)定，可高溫消毒，得到廣泛應(yīng)用。

由于非離子型造影劑制備工藝復(fù)雜、生產(chǎn)成本高，導(dǎo)致臨床使用價(jià)格昂貴。5-氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺是碘海醇、碘佛醇、碘克沙醇制備中最重要的中間體，它的生產(chǎn)成本決定了最終產(chǎn)品碘海醇、碘佛醇、碘克沙醇價(jià)格。

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道5-氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的制備以5-硝基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)?-1,3-苯二甲酰為起始物質(zhì)，通過還原反應(yīng)獲得5-胺基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)?-1,3-苯二甲酰胺,然后進(jìn)行碘化反應(yīng),碘化反應(yīng)以一氯化碘為碘源。一氯化碘是有毒有害、強(qiáng)腐蝕性產(chǎn)品，對包裝、運(yùn)輸、使用有嚴(yán)格要求，使用不當(dāng)會對操作人員產(chǎn)生危險(xiǎn)；一氯化碘在反應(yīng)過程中易產(chǎn)生多種副反應(yīng)，生產(chǎn)過程不易控制，原有制備方法收率不高，生產(chǎn)成本很高。專利（GB1548594）以一氯化碘為碘源進(jìn)行碘化反應(yīng)，還原和碘化二步總收率為71%，文獻(xiàn)（中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1995，26(10):433?）使用同類方法，還原和碘化二步總收率為75%。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種用于5-氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2,4，6-三碘?-1,3-苯二甲酰胺的制備方法的新方法，5-氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺是非離子型x線造影劑碘海醇、碘佛醇、碘克沙醇等的重要中間體，本發(fā)明提供的制備工藝反應(yīng)條件溫和、操作簡便，無毒無污染，碘利用率高，反應(yīng)選擇性好，明顯降低了生產(chǎn)成本。

本發(fā)明的技術(shù)方案：

　反應(yīng)路線：

??????TCCA：三氯異氰尿酸

一種改進(jìn)的5-氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺制備方法：?5-胺基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)?-1,3-苯二甲酰胺以碘化鉀為碘源，三氯異氰尿酸為氧化劑,?通過碘化反應(yīng)獲得5-氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。碘化鉀質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5-硝基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)?-1,3-苯二甲酰胺的85-170%，三氯異氰尿酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5-硝基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)?-1,3-苯二甲酰胺的20-60%，碘化反應(yīng)時(shí)間：10-100分鐘，碘化反應(yīng)溫度：0-25℃。

優(yōu)化的碘化鉀用量：質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5-硝基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)異酞酰的125-145%。

優(yōu)化的三氯異氰尿酸用量：質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5-硝基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)異酞酰的25-50%。

?優(yōu)化的碘化反應(yīng)溫度：0-10℃。

優(yōu)化的碘化反應(yīng)時(shí)間：30-60分鐘。