[發明專利]具有抗腫瘤活性的聯苯二酚化合物和制藥用途

無效

• 申請號: 201210112296.7
• 申請日: 2012-04-17
• 公開（公告）號: CN103373907A
• 公開（公告）日: 2013-10-30
• 發明（設計）人: 陳世忠;王弘;張寶寶
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: C07C43/178
• 分類號: C07C43/178;A61K31/075;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及具有抗腫瘤活性的3′-烯丙基-5-[(1S，2S)-2，3-二羥基-1-甲氧基丙基]-2，4′-聯苯二酚(式I)新化合物和在制備抗腫瘤藥物中的應用

技術背景

腫瘤是機體在各種致癌因素作用下，局部組織的細胞在基因水平上失去正常的生長調控功能，導致其異常增生的一種惡性疾病。惡性腫瘤是引起人類死亡的主要原因之一，據世界衛生組織統計，預計在2000-2020年全球腫瘤年發生率將上升50％，最終達到每年1500萬例。因此，惡性腫瘤的預防和治療十分迫切。從天然藥物中篩選抗腫瘤藥物一直是藥學研究的熱點領域，如從秋水仙Colchicum?autumnale?L中分得的秋水仙堿，從喜樹Camptotheca?acuminata?Decne中分得的拓撲異構酶抑制劑喜樹堿，以及從短葉紅豆杉Taxus?brevifolia?Nutt樹干和樹皮中提取的抗微管解聚藥紫杉醇等均具有很強的抗腫瘤作用。因此從天然產物中尋找抗腫瘤化合物已成為抗腫瘤藥物研發的重要方向之一。

中藥厚樸為木蘭科植物厚樸(Magnolia?officinalis?Rehd.et?Wils)凹葉厚樸(Magnolia?officinalis?Rehd.et?Wils.var.biloba?Rehd.et?Wils)的干燥樹皮，根皮以及枝皮。具有燥濕消痰，下氣除滿等功效。用于濕滯傷中，脘痞吐瀉，食積氣滯，腹脹便秘，痰飲喘咳。中藥厚樸中含有豐富的帶有烯丙基的聯苯二酚類化合物，如和厚樸酚(Honokiol)和厚樸酚(Magnolol)為是厚樸的主要活性成分，它具有多種藥理作用，包括抗炎，抗心律失常，抗癲癇，抗血小板，抑制肌肉收縮和抗菌，此外還可以抑制氮的氧化產物，抑制腫瘤壞死因子-α的表達活性等。在這些作用中，聯苯二酚在抗腫瘤方面的效果受到了越來越多的關注。我們從厚樸中分離得到1個新化合物，具有很好的抗腫瘤作用，有關其化合物結構和抗腫瘤活性均未見報道。

發明內容

本發明的目的在于提供一種具有潛在抗腫瘤活性的藥用價值的3′-烯丙基-5-[(1S，2S)-2，3-二羥基-1-甲氧基丙基]-2，4′-聯苯二酚新化合物(式I)及其在制備抗腫瘤藥物的用途。

本發明式I化合物為下列結構式所示：

式I

本發明的式I化合物為從木蘭科植物厚樸(Magnolia?officinalis?Rehd.et?Wils)凹葉厚樸(Magnolia?officinalis?Rehd.et?Wils.var.biloba?Rehd.et?Wils)的干燥樹皮，根皮以及枝皮中提取分離得到。

本發明式I化合物的制備方法包括以下步驟：

1.取厚樸藥材，粉碎成粗粉，加0-90％乙醇提取，乙醇用量分別為藥材重量的1-20倍，每次提取時間為0.5-5h，提取次數為1-5次。

2.提取液濾過，合并濾液，在30-60℃減壓濃縮成浸膏。

3.浸膏加入2-20倍量的0.5-20％氫氧化鈉溶液，攪拌使溶解，靜置至溶液澄明，濾過，然后加鹽酸調pH值1-7，靜置過夜，濾過，得酸沉淀物。

3.酸沉淀物用去離子水洗至中性，烘干，粉碎，得沉淀物。

4.取沉淀物，加石油醚、乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮等有機溶劑回流提取，溶劑用量為沉淀物重量的1-20倍，提取時間0.5-5小時，提取次數為1-5次，濾過，減壓回收溶劑，得浸膏，減壓烘干

5.取浸膏粉，加入石油醚加熱回流至溶液澄清透明時，溶劑用量為浸膏粉的1-40倍，提取次數為1-5次，過濾，溶液放置析晶，濾過，得和厚樸酚、厚樸酚粗結晶。

6.取5步驟中的不溶物加入硅膠拌勻，烘干，上硅膠柱。用石油醚-二氯甲烷，二氯甲烷-甲醇，以不同比例沖洗。收集餾分，用薄層檢測合并相同餾分。

7.將相同餾分減壓濃縮至干，用甲醇或乙腈溶解，用高效制備液相制備，色譜填料為十八烷基鍵合硅膠，辛烷基鍵合硅膠、苯基鍵合硅膠、HILIC填料。流動相為甲醇-水或乙腈-水，流動相比例為甲醇-水(1-90∶90-1)，乙腈-水(1-90∶90-1)。分離制備得到白色固體，即為所需式I化合物。