[發明專利]一種注射用7-乙基-10-羥基喜樹堿脂質體及其制備方法

有效

• 申請號: 201210111919.9
• 申請日: 2012-04-17
• 公開（公告）號: CN102641243A
• 公開（公告）日: 2012-08-22
• 發明（設計）人: 王淑君;葉田田
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/4745;A61P35/00;A61J3/02
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

技術領域

????本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種注射用7-乙基-10-羥基喜樹堿脂質體及其制備方法。

背景技術

腫瘤是嚴重危害人類健康的疾病。近年來腫瘤的發病率日見增長，全世界每年有700萬癌癥新病人，我國每年癌癥發病人數約160萬。癌癥正在超過心腦血管疾病而成為第一死亡原因。隨著科技水平的提高，治療腫瘤的手段也在不斷增加，但抗腫瘤藥物的研究仍占重要的地位,人們在尋求更好的抗腫瘤藥物。

????脂質體具有緩釋、靶向、提高藥物穩定性及改善藥物動力學特性等優點，是近20年國內外新型給藥系統研究領域的熱點之一。由于脂質體在輸送至腫瘤血管時，可通過毛細管上皮組織間隙進入腫瘤組織，從而達到一定的腫瘤組織靶向作用。脂質體載藥系統的被動靶向作用，因其改變了藥物的體內分布，所以可在提高療效的同時降低毒性，作為提高藥物載藥量的良好載體。通過脂質體的應用，良好的解決了難溶性藥物溶解度低的問題，起到了降低毒性反應，消除副反應的作用，有較高靶向分布特性。所以脂質體作為新型傳遞系統，在注射用抗癌藥物的研究與開發方面占有重要的地位。然而，國外脂質體制劑的上市產品迄今仍屈指可數；在國內，除了個別外用制劑的基質，脂質體研究基本處于實驗室階段。主要原因是：(1)脂質體混懸液在貯存期間易發生聚集、融合及藥物滲漏，尤其水溶性藥物的滲漏更顯著；同時，天然磷脂易氧化、水解，難以滿足藥物制劑穩定性的要求；(2)脂質體制劑的制備工藝較復雜，不易擴大生產。對脂質體進行冷凍干燥可在一定程度上緩解貯存穩定性問題，但工藝復雜、成本高。

1996年喜樹堿衍生物伊立替康(CPT-11)在美國獲得批準上市，商品名為Camptosar?，用于治療復發轉移性的結腸直腸癌。CPT-11在肝部轉化為具有活性的SN-38?，隨后，SN-38通過結合反應形成葡聚糖醛酸代謝物(SN-38G)。有報告表明，僅有2-8%的CPT-11最終轉化為有活性的SN-38，而且SN-38極易轉化為SN-38G。CPT-11轉化為SN-38的轉化率易變且具有不可預見性，給臨床應用帶來了難度和風險。7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN-38)是伊立替康(CPT-11)的活性代謝產物，是喜樹堿經化學結構改進而制得的衍生物。SN-38具有抗癌作用強、抗癌活性高的特點，而且活性幾乎是CPT-11的100-1000倍。經體外細胞毒試驗結果表明，在多種人腫瘤移植細胞中顯示出潛在的活性。另外，與其他喜樹堿類衍生物相比，SN-38無需肝臟活化作用，消除了病患間的差異。而且SN-38可與多種抗腫瘤藥物配伍產生協同作用且無交叉耐藥等特點。SN-38具有溶解度差且具有酸堿依賴性的特點，不僅不溶于水，還不溶于生理耐受和藥劑學常用的溶劑，與酸不能成鹽，與氫氧化鈉反應開環生成鈉鹽。應用脂質體作為SN-38的傳遞系統，具有保護藥物，延緩其在體內的降解，減少用量，增加療效，降低毒性作用。

中國專利CN200610037636.9，CN200610063880.2兩個專利均公開了一種喜樹堿類藥物的液態脂質體的常規制備方法，這兩種方法均是把喜樹堿類藥物制成液晶態脂質體，以液態形式保存的脂質體容易水解，穩定性較固態形式保存的脂質體差，而且有機溶劑殘留較多，限制制劑的應用。中國專利?CN200610105370.7，CN201010186783.9兩個專利均公開了一種應用pH梯度法制備7-乙基-10羥基喜樹堿脂質體的方法，但是與國外已二期臨床產品LE-SN38制備機理相同。中國專利CN201010186782提供了一種7-乙基-10羥基喜樹堿脂質體凍干粉針及其制備方法，但也只是應用傳統的薄膜-凍干法。

?????鑒于癌癥對我國人民健康的巨大危害和7-乙基-10-羥基喜樹堿良好的治療效果，克服現有技術的不足，研制開發新的7-乙基-10-羥基喜樹堿脂質體，從而滿足生產和臨床需求，取得較好的經濟效益和社會效益是藥學人員正在努力研究的方向。

發明內容

?本發明提供了一種注射用7-乙基-10-羥基喜樹堿脂質體，其易于工業化生產，使藥物的含量更加可控，提高了藥物及輔料的穩定性，為廣大患者提供了更加安全穩定的注射用7-乙基-10-羥基喜樹堿脂質體制劑。

本發明解決了常規脂質體制備方法難于放大生產，液態脂質體穩定性差等問題，既可以使脂質體的質量得到提高，又解決了7-乙基-10羥基喜樹堿溶解性不好，活性形式不穩定，生物利用度不高的問題。

本發明的處方組成如下：

每2-8kg凍干脂質體粉末中含有：

主藥??10-80g