[發明專利]漆酚化合物在制備抑制腎臟組織纖維化的藥物中的用途

有效

• 申請號: 201210111642.X
• 申請日: 2012-04-17
• 公開（公告）號: CN103371987A
• 公開（公告）日: 2013-10-30
• 發明（設計）人: 侯凡凡;程永現;聶靜;艾軍;郭勤
• 申請（專利權）人: 南方醫科大學
• 主分類號: A61K31/05
• 分類號: A61K31/05;A61P13/12
• 代理公司: 廣州三環專利代理有限公司 44202
• 代理人: 劉宇峰

技術領域

?本發明涉及中藥提取物在制備抑制腎臟組織纖維化的藥物的用途，具體涉及一種漆酚化合物在制備抑制腎臟組織纖維化的藥物的用途。

背景技術

慢性腎臟病進展至慢性腎功能衰竭（ESRD）是危害人類健康并耗費大量衛生資源的重大慢性病。維持ESRD患者生存所需的“腎臟替代治療”每年耗費大量衛生資源，被稱為“花錢最多的疾病”。腎臟組織纖維化幾乎是所有慢性腎臟病進展至ESRD的共同途徑，是各種慢性腎臟病的主要病理表現。抑制腎臟纖維化可以有效延緩慢性腎臟病的進展，延長慢性腎臟病進展至ESRD需要腎臟替代治療的時間，從而大大節約衛生資源。但是，目前臨床尚缺乏有效治療腎臟纖維化的藥物。尋找抑制腎臟纖維化的藥物無疑是當前腎臟病衛生戰略重點之一。

天然藥物在醫療保健和藥物研究中占有重要角色，資料表明約80%的抗菌藥物和60%的抗癌藥物直接或間接來自天然產物（J?Nat?Prod，2003，66：1022-1237）。自然界已經成為人類治療藥物的重要源泉。

前期的研究已經從傳統中藥干漆（漆樹科植物漆樹的干燥樹脂）中分離純化出小分子化合物漆酚（代號GQ-5，結構式I），該酚性化合物具有良好的抗腫瘤活性，對多種腫瘤細胞株均有細胞毒活性。進一步研究發現GQ-5對人臍靜脈血管內皮細胞的增殖、遷移和成管具有明顯的抑制作用。該研究已經申報專利，參見名稱為“漆酚化合物，其藥物組合物及其制備方法和應用”（申請號：201010149042.3；申請日：2010年4月16日；公開號：CN101805246A；公開日：2010年8月18日；申請人：中國科學院昆明植物研究所；發明人：程永現、何江波、呂青）的發明專利申請，該專利申請在此引入作為參考。

腎臟組織纖維化包括腎小球纖維化及腎間質纖維化，后者通常表現為腎小管上皮細胞轉分化或腎間質成纖維細胞活化，均表現為細胞遷移能力增加（細胞浸潤）及細胞外基質蛋白分泌增加。GQ-5能有效抑制血管內皮細胞增殖及遷移，能否抑制腎臟組織纖維化值得進一步探討。

單側輸尿管結扎（UUO）模型是經典的急性腎臟纖維化動物模型，在單側輸尿管結扎后3-7天即表現出結扎側腎臟組織纖維化，具體表現為腎間質炎癥細胞浸潤及膠原蛋白沉積，腎小管細胞和/或間質平滑肌肌動蛋白α（α-SMA）、纖連蛋白（Fibronectin）及I型膠原（Collagen?I）沉積。

在病理上，蘇木精-伊紅（HE）染色主要染細胞結構，Masson染色則主要染膠原纖維，分別用于觀察組織炎癥細胞浸潤及細胞外基質蛋白沉積情況。而更具體的組織纖維化則常常應用α-SMA、纖連蛋白及I型膠原的免疫組化染色觀察。

發明內容

本發明的目的在于提供前述發明專利申請201010149042.3所披露的中藥提取小分子化合物漆酚（代號GQ-5）的一種新用途。

本發明所述的用途是結構式I所示的漆酚化合物在制備抑制腎臟組織纖維化的藥物中的用途。

結構式I

結構式I所示的漆酚化合物（GQ-5）及其制備方法均參見申請號為201010149042.3的發明專利申請。

本發明提供了結構式I所示的漆酚化合物的藥用鹽在制備抑制腎臟組織纖維化的藥物中的用途。

本發明所述藥用鹽是所述漆酚化合物與有機酸或無機酸形成的鹽。所述漆酚化合物的藥用鹽是指藥學上可接受的鹽，包括但不限于：與有機酸（例如，酒石酸、檸檬酸、甲酸、乙二酸等）形成的鹽，與無機酸（例如，鹽酸、硫酸、磷酸等）形成的鹽。

本發明還提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包括有效量的結構式I所示的漆酚化合物，以及藥學上可接受的輔料。

本發明還提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包括有效量的結構式I所示的漆酚化合物的藥用鹽，以及藥學上可接受的輔料。

本發明所述的漆酚（GQ-5）及其藥用鹽可以單獨應用，也可相互組合應用，也可與其它藥物包括植物提取物組成復方使用，也可使用不同的藥用輔料制成多種固體制劑或液體制劑。本發明所制備的藥物可經口服或注射兩種途徑給藥。給藥劑量可根據給藥途徑、患者年齡、體重、疾病類型和嚴重程度而相應調整。對成人而言，通常給藥量為每天5-200mg。

本發明的實驗證明，漆酚（GQ-5）在小鼠動物實驗中沒有表現致死性毒性。動物實驗表明，腹腔注射800mg/kg體重劑量的GQ-5，小鼠未見致死性毒性反應，該劑量相當于實驗用量的20倍。