[發明專利]酪氨酸激酶不可逆抑制劑及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 201210111245.2
• 申請日: 2012-04-16
• 公開（公告）號: CN102659764A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發明（設計）人: 張健存;陳超南;陳星;姚國強;鄭建龍
• 申請（專利權）人: 中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;C07D403/14;C07D413/04;C07D413/14;C07D417/04;C07D417/14;C07D405/04;C07D405/14;C07D409/04;C07D409/14;A61K31/517;A61K31/5377;A6
• 代理公司: 廣州市越秀區海心聯合專利代理事務所(普通合伙) 44295
• 代理人: 馬麗麗

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體來說，特別是涉及一類新型酪氨酸激酶雙重不可逆抑制劑及其在制備治療或預防細胞增殖紊亂藥物中的應用。

技術背景

正常情況下，細胞從靜止狀態到增殖狀態需要獲得生長信號。這些生長信號通過特定的信號分子與細胞膜上的受體結合轉入細胞。EGF是其中最重要的生長信號分子之一。EGF受體是廣泛分布于人體各組織細胞上的多功能跨膜糖蛋白，屬于ErbB家族成員之一，這個家族共有四個成員，分別為EGFR(HER1/erbB-1)，HER2(erbB-2/neu)，HER3(erbB-3)，HER4(erbB-4)。它們均為單一多肽鏈，相對分子質量約1.7×10⁵～1.85×10⁵，分別由位于不同染色體上的基因所編碼。在多種人類腫瘤細胞中經常出現EGFR和HER2兩種受體過表達現象，這種過表達現象與腫瘤的發生、發展過程有著密切關系。

腫瘤臨床研究中發現，已知70％的惡性腫瘤都會出現一種或幾種ErbB受體的過表達現象。在乳腺癌、膀胱癌、肺癌、前列腺癌等多種腫瘤細胞中發現EGFR的表達量超過正常細胞水平的100倍；在乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、鼻咽癌等多種腫瘤細胞中發現HER2的擴增或過表達現象。這種過表達的現象通常預示腫瘤患者預后不良，表現為生存期短、腫瘤易復發、易發生遠端轉移等，并對化療或激素治療不敏感。

由于ErbB酪氨酸激酶介導的細胞生長信號在腫瘤的發生、發展中起著非常重要的作用，阻斷ErbB細胞信號網絡可以達到抑制腫瘤的目的。用小分子ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine?kinase?inhibitors，TKIs)，與ATP競爭性結合于ErbB受體酪氨酸激酶的ATP結合區，抑制激酶的催化活性，從而阻斷細胞增殖信號的傳導是阻斷ErbB受體信號通路、抑制腫瘤生長最有效的途徑之一。目前開發上市的酪氨酸激酶小分子抑制劑包括吉非替尼(易瑞沙)，鹽酸厄洛替尼(特羅凱)，鹽酸埃克替尼(凱美納)拉帕替尼等，其中吉非替尼，鹽酸厄洛替尼，鹽酸埃克替尼為EGFR可逆抑制劑，拉帕替尼為EGFR/HER2雙重可逆抑制劑。

但是國外的臨床研究結果發現，僅10％左右腫瘤病人對上述藥物有客觀反應，其余均無反應或有抗性。在治療開始時有反應的10％左右腫瘤病人中，大多數也最終對其產生抗性，在延長病人壽命上并無明顯改善。究其原因，在于藥物抗性的迅速產生。EGFR?T790M突變是導致藥物抗性的重要原因，突變導致的氨基酸殘基骨架的改變使得可逆的EGFR抑制劑如吉非替尼、鹽酸厄洛替尼脫離ErbB受體酪氨酸激酶的ATP結合區，從而喪失活性。

為了克服藥物抗性以及早期可逆抑制劑給藥量大的缺點，學者們開始聚焦于不可逆抑制劑的研究。利用EGFR和HER2激酶ATP結合區邊緣的Cys773和Cys805氨基酸殘基上巰基具有較強的親核性的特點，在藥物分子中引入一個Michael加成受體，使藥物分子能夠與激酶形成共價鍵結合，達到不可逆抑制的目的。

大量的研究表明，發展靶向性EGFR和HER2酪氨酸激酶的雙重抑制劑具有以下優勢：1.同時抑制EGFR和HER2兩種酪氨酸激酶，更易于克服在使用單一酪氨酸激酶抑制劑時EGFR家族其他成員上調引起的細胞生長信號冗余從而產生的抗藥性；2.由于EGFR和HER2異源二聚體活性最高，EGFR和HER2酪氨酸激酶的雙重抑制劑對更多數的癌癥患者有效。3.與單一抑制劑相比，雙重抑制劑對腫瘤細胞抑制效果具有疊加效應。體外和體內試驗也表明，對EGFR和HER2酪氨酸激酶雙重抑制的抗癌效果大于對單一受體的抑制。另外與同時使用兩個分別作用于單一靶點的藥物相比，作用于兩個靶點的藥物患者使用起來比較方便，還可以避免藥物與藥物的相互作用。

綜上所述，開發靶向EGFR和HER2酪氨酸激酶的雙重不可逆抑制劑是理性的選擇。

目前，進入臨床研究的不可逆雙重酪氨酸激酶抑制劑有BIBW2992，HKI-272和PF299804，臨床實驗數據表明這類抑制劑具有很好的開發前景。