[發明專利]一種預防和治療神經退行性疾病的新型腦部靶向制劑

有效

• 申請號: 201210111244.8
• 申請日: 2012-04-16
• 公開（公告）號: CN103372199A
• 公開（公告）日: 2013-10-30
• 發明（設計）人: 黃亞東;項琪;張齊好;蘇志堅;鄭青
• 申請（專利權）人: 廣州暨南大學醫藥生物技術研究開發中心;暨南大學
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61K47/42;A61K47/48;A61P25/28;A61P25/16;A61P25/14
• 代理公司: 北京市漢信律師事務所 11373
• 代理人: 王文生

技術領域

本發明涉及一種預防和治療神經退行性疾病的新型腦部靶向制劑，具體地，所述腦部靶向制劑包含有效量的細胞生長因子與TAT穿膜肽的融合蛋白或細胞生長因子與TAT和轉鐵蛋白受體單克隆抗體的融合蛋白、蛋白活性保護劑和適宜輔料，其中所述細胞生長因子與TAT穿膜肽的融合蛋白或細胞生長因子與TAT和轉鐵蛋白受體單克隆抗體的融合蛋白為活性成分。該腦部靶向制劑可以制備成凍干制劑、液體制劑或粘附制劑通過靜脈注射或鼻腔給藥的方式進行應用。

背景技術

神經退行性疾病(Neurodegenerative?disease，ND)是一組以原發性神經元變性為基礎的慢性進行性神經系統疾病，主要包括阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s?disease，AD)、帕金森病(Parkinson’s?disease，PD)和Huntington舞蹈病(Huntington?disease)等。這些疾病臨床上以特定的慢性進行性神經細胞變性死亡，導致認知功能(AD)和運動功能(PD)障礙，嚴重影響病人生活質量。隨著世界人口老齡化，神經退行性疾病明顯增加。WHO在2008年提供的數據顯示，AD的發病率男性為每年30.5/1000，婦女為每年48.2/1000。

全世界目前患有AD和其他癡呆的患者達2400萬人，世界每71秒鐘就會出現一個新發病例。而PD發病率為每年4.5～19/十萬人。經年齡校正后，其發病率大約為每年9.7～13.8/十萬人，僅在美國每年就有大約60,000的新發帕金森病例。到2020年，全球大于65歲的人口數量將增加一倍，患有NS疾病的人數則隨著人口老齡化的加劇而逐年增加，每3個人中至少會有1人在其一生中患有CNS疾病，僅美國一年用于治療阿爾茨海默癥的費用預計將達到500億美元。我國是世界上老年人口最多的國家，患病率和發達國家相似。研究報告顯示，我國AD和PD患病人數將在今后20年急劇上升，成為全球病人數最多，增加最快的國家。目前對神經退行性疾病的機理及治療已進行了大量的研究，但至今尚無有效成熟的方法和藥物來防治這種疾病。因此，開展ND治療新靶點的研究及創新藥物的開發，對我國重大疾病的防治，提高人民的生活質量具有重要的臨床應用價值，可帶來顯著的社會和經濟效益。

神經退行性疾病(neurodegenerative?disease，ND)共同的機制是神經元變性死亡和內源性干細胞增殖分化不足，其中神經營養因子缺乏是一個重要原因，同時，在神經退行性疾病治療中，血腦屏障(BBB)的存在是藥物難以發揮作用的另一個關鍵要素。Kreuter提出藥物透過血腦屏障的可能機制為：(1)腦血管內皮細胞可通過胞吞作用攜帶載體，使藥物擴散入腦；(2)吸附于腦毛細血管壁，延長藥物在毛細血管壁的滯留時間并提高血管內外藥物的濃度梯度，從而通過被動擴散促進藥物通過血管內皮進入腦內；(3)抑制高效外排泵的作用，尤其是抑制P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)的外排作用，從而延長藥物活性；(4)使血腦屏障的緊密連接開放，從而使藥物入腦；(5)通過跨膜方式透過血腦屏障并釋放藥物入腦；(6)一些表面活性物質可提高血管內皮細胞膜脂質的溶解度，使膜流動性增加，提高血腦屏障對藥物的通透性。這幾種機制也可能聯合發揮作用。借助內源性BBB運載體使藥物轉運入腦，如借助載體介導的轉運系統、受體介導的轉運系統的藥物治療策略，以及納米技術的運用，是目前研究的熱點，雖然目前都只處于實驗研究和臨床試驗階段，但都有著良好的應用前景。

HIV-1反式激活蛋白(TAT)中富含精氨酸的部分GRKKRRQRRRPPQ(48～60位氨基酸殘基)是TAT轉位的關鍵功能單元。TAT穿膜機制尚未明確，可能的機制有直接穿膜、形成反向微團后穿膜以及通過細胞內吞作用穿膜。大量實驗證明：分子帶正電是使多肽具有穿膜能力的關鍵，穿膜肽內在化的作用機制有可能依賴于其堿性電荷與細胞膜上帶負電荷的磷脂之間的相互作用。目前大量研究已經證實，細胞膜表面存在著幾種帶負電荷的物質，包括：肝素、硫酸乙酰肝素、軟骨素硫酸脂等。Wender等把Tat49-57蛋白中的中性谷酰胺殘基替代成丙氨酸，發現對細胞攝入量影響不大，但替代任何的堿性殘基都將導致細胞攝入量顯著降低(70-90％)。Rothbard等把高堿性、帶正電的精氨酸七聚體片斷與環孢菌素A相連接后，環孢菌素能夠有效地進入小鼠真皮的T淋巴細胞，并有效抑制炎癥發生。