[發明專利]用于體內遞送多核苷酸的多綴合物

有效

• 申請號: 201210111076.2
• 申請日: 2007-08-17
• 公開（公告）號: CN102614528A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發明（設計）人: D·B·羅森瑪;D·H·韋克菲爾德;J·A·沃爾夫;S·翁;J·克萊因;D·L·劉易斯;J·E·哈格斯特倫;A·布洛欣;V·特魯別茨科伊;H·赫維耶
• 申請（專利權）人: 弗·哈夫曼-拉羅切有限公司
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61K47/48;A61P1/16;A61P35/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 柴云峰;黃革生

1.用于將RNA干擾多核苷酸體內遞送到肝細胞的綴合物遞送系統，其包含

其中，

P是膜活性多胺，

L²是二取代的馬來酰胺酸生理學不穩定的鍵，

M¹是含有靶向基團的掩蔽劑，

M²是含有位阻穩定劑的掩蔽劑，

N是RNA干擾多核苷酸，

L¹是與L²正交的生理學不穩定的共價鍵，

y和z是大于或等于0的整數，其中y和z的值一起大于P的胺數目的50％，

P的膜活性通過經生理學不穩定的鍵L²連接M¹和M²修飾大于50％的P胺而被可逆抑制，并且L²的切割恢復P的膜活性。

2.權利要求1的綴合物，其中所述多核苷酸包含siRNA或者微RNA。

3.權利要求1的綴合物，其中所述多胺大于5kDa。

4.權利要求1的綴合物，其中所述綴合物直徑小于20nM。

5.權利要求1的綴合物，其中所述綴合物在pH9下具有0到-20mV的ζ電位。

6.權利要求1的綴合物，其中L²是馬來酰胺酸。

7.權利要求6的綴合物，其中靶向基團是半乳糖衍生物。

8.權利要求7的綴合物，其中P-L²-M¹具有結構：

其中n是1到500的整數。

9.權利要求6的綴合物，其中所述位阻穩定劑是聚乙二醇。

10.權利要求9的綴合物，其中P-L²-M¹具有結構：

其中n是1到500的整數。

11.權利要求1的綴合物，其中所述膜活性聚合物含有兩種或更多種不同的單體。

12.權利要求11的綴合物，其中所述膜活性聚合物含有三種或更多種不同的單體。

13.權利要求12的綴合物，其中所述單體選自含有胺的單體、低級烷基單體、丁基單體、高級烷基單體、十二烷基單體和十八烷基單體。

14.權利要求1的綴合物，其中y+z的值大于或等于所述多胺上胺數目的70％。

15.權利要求1的綴合物遞送系統，其中所述綴合物遞送系統還包含通過生理學不穩定鍵可逆地共價連接到多種掩蔽劑的過量膜活性多胺，其中所述過量聚合物不共價連接到所述RNA干擾多核苷酸。

16.權利要求1的綴合物遞送系統，其中所述綴合物在可藥用載體或稀釋劑中提供。

17.用于將RNA干擾多核苷酸體內遞送到肝細胞的綴合物遞送系統，其通過包含如下步驟的方法形成：

a)形成膜活性多胺；

b)形成第一種掩蔽劑，其包含含有尋靶基團的二取代的馬來酐；

c)形成第二種掩蔽劑，其包含含有位阻穩定劑的二取代的馬來酐；

d)通過與馬來酰胺酸鍵正交的生理學不穩定的共價鍵將所述RNA干擾多核苷酸連接到所述多胺；

e)可逆地抑制膜活性多胺的膜活性，其中抑制由通過將所述多胺與所述第一種和第二種掩蔽劑反應修飾所述多胺上50％或以上的胺組成。

18.權利要求17的綴合物遞送系統，其中所述尋靶基團是半乳糖衍生物并且所述位阻穩定劑是聚乙二醇。

19.權利要求18的綴合物遞送系統，其中所述半乳糖衍生物是N-乙酰半乳糖胺。