[發明專利]17-氫-9-去氫-14，17-環-穿心蓮內酯-19-硫酸酯化物、制備方法及其制備藥物用途

有效

• 申請號: 201210109520.7
• 申請日: 2012-04-12
• 公開（公告）號: CN103145665A
• 公開（公告）日: 2013-06-12
• 發明（設計）人: 呂武清;謝寧;唐春山;楊小玲;劉地發;程帆;李志勇;劉蕘琦;廖祝元;劉艷紅
• 申請（專利權）人: 江西青峰藥業有限公司
• 主分類號: C07D307/88
• 分類號: C07D307/88;A61K31/365;G01N30/02;A61P31/04;A61P31/12;A61P31/16;A61P29/00
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1.一種通式(I)所表示的化合物或其鹽，其化學名為17-氫-9-去氫-14，17-環-穿心蓮內酯-19-硫酸酯或其鹽，

R可以為H、鈉、鉀或NH₄。

2.權利要求1的化合物或其鹽的制備方法，包括以下步驟：

(1)在反應釜中加入溶劑，加入穿心蓮內酯使其溶解，再加入磺化劑進行磺化反應，調節反應釜溫度在6～39℃，磺化反應1～28.5小時；

(2)穿心蓮內酯溶液在攪拌的情況下采用緩緩滴加、噴霧或通氣的方式加入磺化劑，并且當采用緩緩滴加或噴霧的方式加入磺化劑時，加入速度控制在1.3ml～4.7ml/min/1g穿心蓮內酯，當采用通入氣體的方式加入磺化劑時，通入速度控制在0.03升～0.22升/min/1g穿心蓮內酯，磺化反應后得17-氫-9-去氫-14，17-環-穿心蓮內酯-19-硫酸酯的反應物與未反應物的混合物；

(3)混合物經溶劑萃取、結晶，得最終的17-氫-9-去氫-14，17-環-穿心蓮內酯-19-硫酸酯；或者

混合物至飽和鹽溶液中、結晶，得最終的17-氫-9-去氫-14，17-環-穿心蓮內酯-19-硫酸酯或其鹽；或者

混合物用堿溶液調pH值至7，經大孔吸附樹脂、ODS或Sephadex?LH-20柱層析分離，以水∶乙醇或甲醇為洗脫液，梯度洗脫，收集洗脫液組分，結晶，得最終的17-氫-9-去氫-14，17-環-穿心蓮內酯-19-硫酸酯或其鹽；或者混合物先后經過前述兩種或兩種以上步驟共同處理，得最終的17-氫-9-去氫-14，17-環-穿心蓮內酯-19-硫酸酯或其鹽。

3.權利要求2的制備方法，在反應釜中加入的所述溶劑為醋酐或冰醋酸的一種或兩種，1g穿心蓮內酯用3g～12g所述溶劑溶解，優選的，1g穿心蓮內酯用4g～9g所述溶劑溶解。

4.權利要求2或3的制備方法，所述溶劑為醋酐和冰醋酸，所述醋酐、冰醋酸由下列重量配比制成的：醋酐80％～20％、冰醋酸20％～80％，優選的，其中醋酐62％、冰醋酸38％。

5.權利要求2的制備方法，所述磺化劑采用濃硫酸和冰醋酸，1g穿心蓮內酯用1g～10g濃硫酸冰醋酸進行磺化，所述濃硫酸和冰醋酸由下列重量配比制成的：濃硫酸80％～20％、冰醋酸20％～80％，優選的，1g穿心蓮內酯用1.5g～5g濃硫酸冰醋酸，且濃流酸與冰醋酸重量比例為1∶1。

6.權利要求2的制備方法，所述磺化劑采用三氧化硫，1g穿心蓮內酯通入0.2升～5升體積濃度為1％～3％的三氧化硫進行磺化，優選的，1g穿心蓮內酯通入0.3升～3升體積濃度為1.5％～2.5％的三氧化硫進行磺化。

7.權利要求2的制備方法，所述磺化劑采用氯磺酸，1g穿心蓮內酯用0.2g～5g氯磺酸進行磺化，優選的，1g穿心蓮內酯用0.3g～3.5g氯磺酸進行磺化。

8.權利要求2的制備方法，所述飽和鹽溶液采用氯化鈉或氯化鉀飽和溶液，所述堿溶液采用5％～50％的氫氧化鈉或氫氧化鉀或25％以下的氨水溶液。

9.權利要求2～8任一項的制備方法，其中所述的反應釜溫度在7～25℃，所述的磺化反應時間應控制在0.5～2.5小時。

10.權利要求2的制備方法，其中所述的磺化劑為濃硫酸冰醋酸或氯磺酸，且采用緩緩滴加、噴霧的方式加入，加入速度控制在1.8ml～3.5ml/min/1g穿心蓮內酯。

11.權利要求2的制備方法，其中所述的磺化劑為三氧化硫，且采用通入氣體的方式加入，通入速度控制在0.05升～0.15升/min/1g穿心蓮內酯。

12.權利要求2～8任一項的制備方法，其中所述梯度洗脫中，水的比例為80～20％，乙醇或甲醇的比例為20～80％。