[發(fā)明專利]17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3,19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物的一次制備方法及其制備藥物用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210109113.6
• 申請日: 2012-04-12
• 公開（公告）號: CN103156840A
• 公開（公告）日: 2013-06-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 謝寧;呂武清;楊小玲;劉地發(fā);李志勇;程帆
• 申請（專利權(quán)）人: 江西青峰藥業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K31/365
• 分類號: A61K31/365;C07D307/60;A61P29/00;A61P31/12;A61P31/16;A61P43/00
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• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物的一次制備方法及其制備藥物用途。?

背景技術(shù)

穿心蓮為爵床科植物穿心蓮Andrographis?paniculata(Burm.f.)Nees的干燥地上部分，化學(xué)成分和藥理實驗表明，穿心蓮的活性成分是以穿心蓮內(nèi)酯為代表的二萜類化合物為主[國家中醫(yī)藥管理局.中華本草·第7冊.上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社，1999：439]，穿心蓮內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)為：?

分子式：C₂₀H₃₀O₅，為無色方型方型結(jié)晶，m.p.230-232℃，[α]₀²⁰-126°(c0.2，H₂O)。味極苦，可溶于甲醇、乙醇、丙醇、吡啶，微溶于氯仿、乙醚，難溶于水及石油醚。因此，口服制劑通常制片劑、膠囊劑、滴丸、軟膠囊；因穿心蓮內(nèi)酯不溶于水，給制備液體制劑帶來了困難。?

現(xiàn)有技術(shù)中也沒有特別有效、適于實際生產(chǎn)的提取有效成份的制備方法，尤其是當(dāng)需要將兩種有效成份共同使用配成組合物時，只能分別提取，然后再按比例混合，生產(chǎn)工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本高，嚴重制約了生產(chǎn)效率。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿?心蓮內(nèi)酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物的制備方法。?

該組合物是通過對穿心蓮內(nèi)酯磺化而獲得的，制備方法如下：?

[1]在反應(yīng)釜中加入溶劑，加入穿心蓮內(nèi)酯使其溶解，再加入磺化劑進行磺化反應(yīng)，調(diào)節(jié)反應(yīng)釜溫度在5.5～39.5℃，磺化反應(yīng)0.5～28.5小時；?

[2]穿心蓮內(nèi)酯溶液在攪拌的情況下采用緩緩滴加、噴霧或通氣的方式加入磺化劑，并且當(dāng)采用緩緩滴加或噴霧的方式加入磺化劑時，加入速度控制在1.15ml～4.8ml/min/1g穿心蓮內(nèi)酯，當(dāng)采用通入氣體的方式加入磺化劑時，通入速度控制在0.011升～0.28升/min/1g穿心蓮內(nèi)酯，將上述磺化反應(yīng)物至飽和鹽溶液中；或者用堿溶液調(diào)pH值至7，得17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)的混合物；?

[3]混合物經(jīng)CG161大孔吸附樹脂柱層析分離，上樣量與CG161大孔吸附樹脂比為1∶3～1∶18，樹脂柱徑高比為1∶5～1∶78，用水1～10倍柱體積洗脫，棄去洗脫液，用5％～35乙醇或甲醇3～9倍柱體積洗脫，HPLC檢測，合并含17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物的洗脫溶液，回收乙醇，真空干燥，得17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物；或者?

混合物經(jīng)ODS柱層析分離，上樣量與ODS比為1∶4.5～1∶21，樹脂柱徑高比為1∶6～1∶78，用水1～10.5倍柱體積洗脫，棄去洗脫液，用8％～38乙醇或甲醇3～10倍柱體積洗脫，HPLC檢測，合并含17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物的洗脫溶液，回收乙醇，真空干燥，得17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物；或者?

混合物經(jīng)Sephadex?LH-20柱層析分離，上樣量與Sephadex?LH-20比為1∶4～1∶19，樹脂柱徑高比為1∶6～1∶85，用水1～10倍柱體積洗脫，棄去洗脫液，用5％～35乙醇或甲醇2～10倍柱體積洗脫，HPLC檢測，合并含17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物的洗脫溶液，回收乙醇，真空干燥，得17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物；或者?

混合物先后經(jīng)過前述兩種或兩種以上步驟共同處理；?