[發(fā)明專利]雙黃連注射劑安全性提高方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210108355.3
• 申請(qǐng)日: 2012-04-13
• 公開（公告）號(hào): CN103372060A
• 公開（公告）日: 2013-10-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 段為鋼;柯瑾;云宇;殷華;呂小滿
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 段為鋼
• 主分類號(hào): A61K36/634
• 分類號(hào): A61K36/634;A61K9/08;A61P11/00;A61P31/04;A61P31/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及中藥注射劑生產(chǎn)方法領(lǐng)域，應(yīng)用于雙黃連注射劑的生產(chǎn)，以在保證有效性的前提下提高其安全性。

背景技術(shù)

中藥注射劑最早產(chǎn)生于上世紀(jì)四十年代，由錢信忠等學(xué)者開創(chuàng)，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床。2010年版《中華人民共和國藥典》（簡(jiǎn)稱《中國藥典》）一部就收錄有燈盞細(xì)辛、清開靈、止喘靈等單方和復(fù)方注射劑。中藥注射劑能提升藥效、使某些中藥的療效得到更好地發(fā)揮，在推進(jìn)中藥劑型發(fā)展，拓展中藥的應(yīng)用范圍，服務(wù)廣大人民健康等方面的確功不可沒。從技術(shù)上來講，業(yè)界大體上已經(jīng)解決了中藥注射劑的有效性問題（盡管作用機(jī)制尚不完全清除），安全性依然是業(yè)界難題。

雙黃連注射劑含金銀花、黃芩、連翹等成分，具有清熱解毒，清宣風(fēng)熱之功效，用于外感風(fēng)熱引起的發(fā)熱、咳嗽、咽痛，適用于病毒及細(xì)菌感染的上呼吸道感染、肺炎、扁桃體炎、咽炎等。現(xiàn)有雙黃連注射液和注射用雙黃連（粉針劑）兩種注射劑，國內(nèi)有多家藥廠生產(chǎn)，臨床已使用多年。

隨著雙黃連注射劑的廣泛應(yīng)用，不良反應(yīng)不斷發(fā)現(xiàn)，甚至致死性不良反應(yīng)也屢有報(bào)道。根據(jù)已有公開資料分析，雙黃連注射劑的安全性事件與超敏反應(yīng)有關(guān)，甚至直接表現(xiàn)為過敏性休克死亡。說明雙黃連注射劑的安全性不容忽視，受到業(yè)界甚至公眾的廣泛關(guān)注。

根據(jù)公開資料分析，中藥的療效最早來自口服和外用，沒有注射給藥方式。相比之下，處方相同的口服制劑很少發(fā)生安全性事件；究其原因，因?yàn)榭诜苿┠軠p少甚至避免大分子物質(zhì)的直接吸收，而大分子物質(zhì)多具有較強(qiáng)的抗原性，直接進(jìn)入機(jī)體容易引發(fā)安全性事件。雖然有人提出金銀花中的綠原酸（咖啡酸類成分）可能是具有抗原性（半抗原），但其抗原性一直未得到確認(rèn)，相反，甚至否定性證據(jù)越來越多（吳曉冬,?楊華蓉,?林大勝,?等.?綠原酸致敏性的綜合研究與評(píng)價(jià).?中國中藥雜志,?2010,?35(22):?3357-3361）。

雙黃連注射劑具有生物提取物的特征，目前的制備流程沒有大分子物質(zhì)去除工藝。因此，雙黃連注射劑包含有小分子物質(zhì)和小量或微量的大分子物質(zhì)。盡管大分子和小分子尚無統(tǒng)一的分子量界限，但學(xué)術(shù)界對(duì)于“分子量越大口服越難吸收”的觀點(diǎn)深入人心。以2010年版《中國藥典》二部收載的2271個(gè)藥物（品種）為例，在治療全身性疾病的口服化學(xué)藥物中，分子量大于500的較少見，超過1000的則罕見（只有環(huán)孢素、維生素B12、腺苷鈷胺、依托紅霉素4個(gè)，但吸收不太理想），超過3000的則沒有。分子量與吸收的關(guān)系實(shí)際上已經(jīng)在藥物設(shè)計(jì)方面得到了廣泛應(yīng)用。一般認(rèn)為蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)（縮合鞣質(zhì)）、多糖、核酸和樹脂均視為大分子物質(zhì)，2000年版《中國藥典》也開始對(duì)其中的蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)和樹脂開始進(jìn)行檢查。因此，我們推測(cè)，雙黃連注射劑的療效來自所含的小分子物質(zhì)（因?yàn)榭诜行В诜芪招》肿拥荒苤苯游沾蠓肿樱c分子量大于3000的物質(zhì)幾乎無關(guān)。

由于雙黃連注射劑具有生物提取物的特征，因此在提取的過程中不可避免地帶來一些生物大分子物質(zhì)，比如植物蛋白質(zhì)、核酸等，還有可能帶入鞣質(zhì)、樹脂、多糖等大分子物質(zhì)。這些大分子物質(zhì)口服是不能直接吸收的，必須經(jīng)過消化道的降解才可能以小分子吸收。蛋白質(zhì)是抗原性最強(qiáng)的常見物質(zhì)，而且分子量越大抗原性越強(qiáng)，越容易引起過敏反應(yīng)。據(jù)此推測(cè)，雙黃連注射劑含有的微量蛋白質(zhì)是導(dǎo)致過敏或類過敏等特有不良反應(yīng)的主要原因，其他大分子如多糖、核酸、鞣質(zhì)、樹脂等也可能參與了這些不良反應(yīng)。因此雙黃連注射劑的安全性很大程度上取決于所含的大分子成分。來自雙黃連注射劑的大分子化學(xué)成分對(duì)人體影響較大的主要有以下四類。

蛋白質(zhì)：為植物蛋白或微生物蛋白（中藥材不是無菌的）。蛋白質(zhì)類物質(zhì)是抗原性較強(qiáng)的化學(xué)物質(zhì)，能引起各種過敏反應(yīng)（包括I、II、III、IV型）。這些蛋白質(zhì)與人的種屬差異大，抗原性均較強(qiáng)。

鞣質(zhì)：鞣質(zhì)是引起中藥注射劑注射后疼痛的主要物質(zhì)之一。鞣質(zhì)和蛋白質(zhì)結(jié)合為更大的分子復(fù)合物后，可增強(qiáng)蛋白質(zhì)的過敏性。

多糖：蛋白多糖或糖蛋白本身就具有很強(qiáng)的抗原性，一般高于原有的蛋白質(zhì)。單純的多糖能夠通過“免疫佐劑”效應(yīng)增強(qiáng)免疫的作用，即也能增強(qiáng)過敏反應(yīng)。

核酸：具有免疫調(diào)節(jié)作用，多通過“免疫佐劑”效應(yīng)增強(qiáng)過敏反應(yīng)。