[發明專利]碳青霉烯類化合物中間體的結晶純化方法

有效

• 申請號: 201210106216.7
• 申請日: 2012-04-12
• 公開（公告）號: CN103374037A
• 公開（公告）日: 2013-10-30
• 發明（設計）人: 蔡亞祥;吳立猛;龔杰;曹斌;徐明東
• 申請（專利權）人: 浙江九洲藥業股份有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一種1β-甲基碳青霉烯類化合物中間體的結晶純化方法。

背景技術

碳青霉烯類抗生素在β-內酰胺類抗生素中是一種抗菌譜廣、抗菌活性強的新型的合成類抗菌素，對大多數革蘭陽性、陰性需氧菌、厭氧菌及多重耐藥菌均有較強的抗菌活性。1β-甲基碳青霉烯類抗生素因其具有良好的化學穩定性和對β-內酰胺酶的高度穩定性，已成為治療重癥感染和多重耐藥菌感染的首選藥物之一，在臨床上得到了非常廣泛的應用。

下式所示的氮雜環丁酮化合物作為1β-甲基碳青霉烯類抗生素的母核，是合成1β-甲基碳青霉烯類化合物的重要中間體，

。

式I所示化合物簡稱為MAP，CAS號90776-59-3，化學名為[4R-[4a,5b,6b(R*)]]-3-二苯基磷酰氧基-6-(1-羥基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯。

MAP是合成美羅培南、比阿培南等培南類藥物的關鍵中間體，在醫藥領域的應用十分廣泛。已有文獻中有多種MAP合成方法的報道，如WO?2008020597、JP?2000044587、CN?101723971、WO?2010013223等。

CN101432289公開了在?晶種存在下向溶解有MAP的溶液中添加烴類溶劑使MAP結晶析出的方法。但是該方法中，在滴入烴類反相結晶溶劑后反應體系容易成油或結塊，難以得到均一的晶體，所得晶體過濾困難。雖然其中對工藝進行了控制，如反相結晶溶劑分多次進行滴加，加入晶種中，增加陳化步驟，對反應產物用混合溶劑多次洗滌等，但這一方面增加了工藝復雜度和可控度，另一方面多種混合溶劑回收和產物的純化更加困難。雖然該專利中通過嚴格的工藝控制得到了純度為98%和99%的MAP，且單個雜質含量小于等于0.3%，但其單個雜質的含量依然將近0.3%。鑒于該方法工藝復雜度較高，且其難以使純度有更高的提升，其工業規模的適用性也受到很大程度的限制。

因此，開發一種工藝簡單、產品純度進一步提高的MAP純化工藝，對于MAP的工業化生產是十分必要的。

發明內容

本發明人發現，在MAP的溶液中加入醇類結晶溶劑后，會得到澄清透明的均相體系，MAP在這個體系中會逐漸析出得到均一的晶體，且這種方法獲得的產品僅經過簡單的處理即可得到高純度的MAP。

本發明所述的MAP溶液可以是以已公知方法合成MAP得到的反應液，也可以是將MAP粗品溶于溶解溶劑形成的MAP溶液。

沒有明顯限制地，所述溶解溶劑可以選自鹵代烷烴類，如二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷等；酮類，如丙酮、丁酮、甲基異丁基酮或戊酮等；酯類，如甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯或乙酸異丙酯等；腈類，如乙腈；醚類，如THF；酰胺類，如DMF。所述溶解溶劑還可以為選自上述的兩種或多種溶劑形成的混合溶劑。

優選地，所述溶解溶劑為鹵代烴類或酮類溶劑。更優選地，所述溶解溶劑是二氯甲烷或丙酮。

關于溶解溶劑的用量，經發明人的研究，一般MAP粗品與溶劑的質量體積配比?(g/ml)?為1：(1～10)時較為合適。優選地，所述配比較為1：(2～6)；更優選地，所述配比為1：(2～4)。

本發明所述的醇類結晶溶劑優選為低級烷醇，更優選地，為C1～C5的烷醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、正戊醇。最優選為乙醇或異丙醇。所述結晶溶劑可以為單一溶劑也可以為兩種或兩種以上溶劑的混合溶劑。

關于結晶溶劑的用量，經發明人的研究，溶解溶劑與結晶溶劑的體積配比為1：(1～10)時較為合適。優選地，所述配比較為1：(2～8)；更優選地，所述配比為1：5。

所述MAP粗品可參照已有技術所述的任何方法來制備，如一種1β-甲基碳青霉烯類化合物關鍵中間體的制備方法(A?preparation?method?of?a?key?intermediate?for?the?synthesis?of?1β-methylcarbapenems?(Meiji?Seika?Kenkyu?Nenpo?(2008),?2007,?46,?33-40))，LEDERLE?JAPAN公司的專利JP2292269、JP1824666，印度ORCHID?CHEMICALS?AND?PHARMACEUTICALS公司的專利申請WO2007031858、WO?2011141847，深圳市海濱制藥有限公司的專利ZL?200610057578.6，浙江華邦醫藥化工有限公司的專利ZL?200910155372.0等。優選為純度在80%以上的粗品。