[發明專利]一種具有神經細胞保護作用的螯合物

無效

• 申請號: 201210106014.2
• 申請日: 2012-04-12
• 公開（公告）號: CN103373957A
• 公開（公告）日: 2013-10-30
• 發明（設計）人: 王穎;向永哲;岑國棟
• 申請（專利權）人: 成都苑東藥業有限公司
• 主分類號: C07D213/74
• 分類號: C07D213/74;C07C229/38;C07C227/12;A61K31/223;A61K31/444;A61P9/10;A61P25/00
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技術領域

本發明涉及到一種螯合物及其制備方法和作為神經保護劑藥物的用途。

背景技術

腦卒中，醫學上稱為腦血管意外(CVA)，是指由于腦部血液供應出現紊亂而迅速發展為腦功能喪失?？赡苁怯裳?動脈栓塞)阻塞導致的局部缺血(缺乏血流)，或出血(血液漏出)引起的。腦部被影響的區域將失去功能，這可能會引起身體一側一個或多個肢體無法移動，無法理解言語或講話。

腦卒中是一種醫療急癥，將導致永久性神經損害，并發癥和死亡，通常分為缺血性和出血性兩類：缺血性腦卒中主要是腦部血液供應阻斷引起，而出血性腦卒中主要是腦血管破裂或腦血管結構異常引起。急性缺血性腦卒中是最常見的腦卒中類型，約占腦卒中患者的87％，剩余的為出血性腦卒中。有些出血性腦卒中發生在缺血性區域內，目前并不清楚有多少出血性腦卒中是從缺血性腦卒中開始的。

缺血性腦卒中發病開始的幾個小時內，每小時將丟失1.2億神經元、8300億突觸和447英里髓鞘。缺血性卒中的神經保護主要是盡快恢復血流，盡可能恢復或重塑神經組織功能。缺血后大腦的神經細胞將發生“級聯反應”的瀑布現象，如：興奮性氨基酸、乳酸堆積、自由基釋放、細胞內鈣超載、炎性過程及凋亡等，神經保護就要針對瀑布現象的各個環節加以干預，針對缺血性腦損害的不同機制，在臨床前的動物實驗研究中，已有不少神經保護劑被證明有效，但在隨后的人體隨機試驗中大都失敗。至今已有50多種神經保護劑在急性缺血性卒中的隨機對照研究中進行了評估，但沒有一種在III期臨床試驗中顯示出明顯的益處。這主要是因為缺血性卒中后的腦損傷機制較為復雜，一種理想的神經保護藥物應是對整個神經血管單位提供保護，能夠保護缺血的腦組織，減輕腦損傷，神經保護強調的是“早期”與“保護”，一般應在3～6小時(神經保護時間窗)內使用，但目前所有的神經保護劑均處于實驗階段，尚無一個獨立的神經保護劑表明影響腦卒中的預后，國內外尚無制劑上市。

本發明化合物是一種螯合物，可調節金屬依賴的過程，參與腦卒中的細胞損傷和神經元死亡，主要通過絡合過多的細胞膜內的對神經具有毒性的金屬離子(如銅、鋅、鋁、鐵等)發揮作用，其活性發揮依賴于細胞膜的激活，而該化合物對腦細胞的選擇性使其對心臟的毒性很小。

發明內容

本發明提供了一種膜激活的親脂性鋅、銅、鈣離子的螯合劑及其制備方法，特別是通式I所示的螯合物或其藥學上可接受的鹽。

本發明具體涉及下面通式(I)結構所示的化合物：

其中：

R¹、R²獨立選自正庚烷基、正辛烷基、正辛烷基氧乙基、十八烷基氧乙基或正辛烷基氧乙基；

R³選自甲基或氫原子；

X選自碳原子或氮原子；

n＝0、1、2或3。

優選的本發明化合物是：

以及其互變異構體及其鹽。

本發明中所述的藥學上可接受的鹽為本發明化合物與選自下列的堿形成的鹽：氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鋰或碳酸鋰。

本發明還提供了通式所述的化合物或其藥學上可接受鹽的制備方法，包括以下步驟：

制備步驟：起始原料a與二溴代烷烴反應，生成的產物b經Pd/C還原生成產物c，中間體c與溴乙酸乙酯進一步反應生成產物d，中間體d在常溫下水解生成產物e，中間體e加熱脫水生成f，中間件f醇解生成產物g，中間體g再次脫水生成的產物h醇解后得到最終化合物i。

通過對局灶性缺血再灌注模型大鼠的影響試驗表明，無論從行為評分還是腦梗死面積上本發明化合物均顯示出較好的神經保護作用，可作為制備神經保護劑藥物的用途。

具體實施方式

以下結合實施例用于進一步描述本發明，但這些實施例并非限制著本發明的范圍。

化合物的結構是通過核磁共振(¹H-NMR)或質譜(MS)來確定的；

核磁共振(¹H-NMR)位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出；

核磁共振(¹H-NMR)的測定是用BrukerAVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代氯仿(CDCl₃)，氘代甲醇(CD3OD)，六氘代二甲基亞砜(DMSO-d6)，內標為四甲基硅烷(TMS)，化學位移是以10^-6(ppm)作為單位給出；