[發(fā)明專利]一種DL-2-氨基丁酰胺制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210104641.2
• 申請(qǐng)日: 2012-04-10
• 公開（公告）號(hào): CN102633675A
• 公開（公告）日: 2012-08-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 焦慶才;王治元;劉均忠;徐禮生;張宏娟;劉茜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C237/06
• 分類號(hào): C07C237/06;C07C231/14
• 代理公司: 南京知識(shí)律師事務(wù)所 32207
• 代理人: 胡錫瑜

一、技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種以2-溴丁酸烷基酯為原料，直接經(jīng)過液氨的氨解，再通過有機(jī)溶劑萃取分離獲得重要醫(yī)藥中間體DL-2-氨基丁酰胺的制備方法。

二、背景技術(shù)

左乙拉西坦(Levetiracetam是一種吡咯烷酮衍生物)是比利時(shí)UCB公司研究開發(fā)，于2000年4月獲FDA批準(zhǔn)，在美國上市，是目前唯一用于治療局限性及繼發(fā)性全身性癲癇的藥品，左乙拉西坦分子結(jié)構(gòu)如下：

左乙拉西坦的合成路線主要有兩種：

1、先成環(huán)合成路線：以2-吡咯烷酮為起始原料，經(jīng)成鹽和取代得外消旋中間體(±)-α-乙基-(2-氧-1-吡咯烷基)乙酸，再以(R)-α-苯乙胺為拆分劑，得到中間體(S)-α-乙基-(2-氧-1-吡咯烷基)乙酸，(S)-α-乙基-(2-氧-1-吡咯烷基)乙酸依次經(jīng)過酯化和酰胺化反應(yīng)，得到左乙拉西坦及9個(gè)衍生物雜質(zhì)[US4943639]。

2、后成環(huán)合成路線：由4-氯丁酰氯與L-2-氨基丁酰胺反應(yīng)成環(huán)得到左乙拉西坦[CN101550099A]。其化學(xué)反應(yīng)方程式如下：

由于方法1采用先合成后拆分的工藝，反應(yīng)產(chǎn)物中存在多種衍生物雜質(zhì)，分離制備難度大，生產(chǎn)成本高，工業(yè)上難以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。目前工業(yè)生產(chǎn)基本采用方法2的合成路線，在方法2中以L-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽為原料合成左乙拉西坦為首選工藝，而DL-2-氨基丁酰胺是制備L-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽重要中間體。

DL-2-氨基丁酰胺結(jié)構(gòu)式如下：

目前已報(bào)道的DL-2-氨基丁酰胺合成方法三種：

(1)以2-溴丁酸為起始原料，經(jīng)氨解制備2-氨基丁酸，然后酯化、酰胺化等反應(yīng)合成DL-2-氨基丁酰胺[CN102020584A，CN101130504A]。2-溴丁酸與氨水發(fā)生氨化反應(yīng)生成2-氨基丁酸，由于生成的溴化銨和2-氨基丁酸在分離上困難，導(dǎo)致收率低。另外，在酰胺化反應(yīng)中，通過2-氨基丁酸先生成2-氨基丁酸甲酯，然后與氨水或氨的甲醇溶液反應(yīng)得到DL-2-氨基丁酰胺。該工藝反應(yīng)速度慢，通氨反應(yīng)時(shí)間長達(dá)24小時(shí)，生產(chǎn)效率偏低。

(2)采用Strecker反應(yīng)，以丙醛為原料，在氨存在下與氰化鈉反應(yīng)，生成2-氨基丁腈，水解得到2-氨基丁酸(Organic?Syntheses?Coll，1：21-25，1941；Organic?Syntheses?Coll，2：29-33，1943)，再經(jīng)酯化和氨解生成消旋體DL-2-氨基丁酰胺，但該方法采用劇毒化合物氰化鈉，對(duì)操作人員的安全性、三廢處理及環(huán)保要求較高。

(3)Karmas等報(bào)道了2-溴丁酸乙酯與氨水反應(yīng)合成外消旋的DL-2-氨基丁酰胺氫溴酸鹽的方法[J?Am?Chem?Soc，74(6)：1580-1584，1952]，此反應(yīng)路線收率較低，總收率只有31％。尋找一種新的能夠?qū)崿F(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)、收率更高、安全性更好的DL-2-氨基丁酰胺的合成方法成為迫切需要解決的問題。

三、發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的現(xiàn)狀，本發(fā)明需要解決的問題是提供一種DL-2-氨基丁酰胺的新合成路線，以2-溴丁酸烷基酯為原料，直接在液氨中氨解得到DL-2-氨基丁酰胺，氨解反應(yīng)結(jié)束后，回收多余的氨氣，用水溶解反應(yīng)后的物料，使用有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取，回收有機(jī)溶劑得到油狀DL-2-氨基丁酰胺產(chǎn)品。

本發(fā)明的化學(xué)反應(yīng)式如下：

本發(fā)明所述DL-2-氨基丁酰胺的制備方法為：

步驟1：將2-溴丁酸烷基酯輸送到高壓反應(yīng)釜中；

步驟2：向高壓反應(yīng)釜中通入一定量的液氨，加熱高壓反應(yīng)釜到一定溫度，反應(yīng)1-15個(gè)小時(shí)，并注意控制反應(yīng)釜的壓力小于5MPa；

步驟3：反應(yīng)結(jié)束后，回收多余的氨氣，用水溶解反應(yīng)后的物料，真空濃縮回收反應(yīng)生成的烷基醇類；

步驟4：用有機(jī)溶劑萃取DL-2-氨基丁酰胺水溶液，真空濃縮回收有機(jī)溶劑得到DL-2-氨基丁酰胺油狀物。