[發(fā)明專利]一類苯并呋喃衍生物及其醫(yī)藥應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210104623.4
• 申請日: 2012-04-10
• 公開（公告）號: CN102627620A
• 公開（公告）日: 2012-08-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 辛敏行;金秋;叢欣;袁云霞;陳吉;劉肇彧;趙勇
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇先聲藥物研究有限公司
• 主分類號: C07D307/79
• 分類號: C07D307/79;C07D307/80;C07D307/81;C07D405/10;A61K31/343;A61K31/4025;A61K31/4178;A61K31/443;A61P7/08;A61P9/00;A61P9/10;A61P25/00;A61P29/0
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一類具有式(I)結(jié)構(gòu)的苯并呋喃衍生物，及這些化合物的醫(yī)藥用途。

背景技術(shù)

PARP，poly(ADP-ribose)polymerase，即聚(腺苷酸二磷酸核糖)聚合酶，存在于所有哺乳動物細(xì)胞及大多數(shù)真核細(xì)胞中，是一類蛋白質(zhì)翻譯后的修飾酶，主要負(fù)責(zé)利用NAD+將ADP核糖單元加成到DNA(或者各種受體蛋白上)，參與聚ADP核糖基化過程。因此，PARP與基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控、蛋白的降解以及細(xì)胞的增殖分化等密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，PARP在促進(jìn)DNA修復(fù)，控制RNA轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡和控制免疫應(yīng)答等方面發(fā)揮著重要作用，這些作用促使利用PARP抑制劑有可能用于一些疾病的治療，這些疾病包括缺血性再灌注損傷、膿毒性休克、神經(jīng)毒性、炎性疾病、多發(fā)性硬化癥、HIV、乙肝、糖尿病、癌癥等。治療癌癥是PARP抑制劑的一個非常重要應(yīng)用，PARP抑制劑能通過增加癌細(xì)胞的凋亡、限制癌癥生長轉(zhuǎn)移發(fā)揮作用；PARP還能通過增強(qiáng)癌癥治療中的放療和化療的治療效果，達(dá)到協(xié)同增效作用；另外，PARP抑制劑在BRCA1或BRCA2缺陷、突變的癌癥中有著更好的期待療效。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種通式(I)所示的苯并呋喃衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中：

R¹為鹵素；

m為0、1、2或3；

R²任選地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、羧基、C₁-C₆烷基、C₃-C₈環(huán)烷基、C₆-C₁₀芳基或C₃-C₁₀雜芳基，所述C₁-C₆烷基、C₃-C₈環(huán)烷基、C₆-C₁₀芳基、C₃-C₁₀雜芳基獨(dú)立可選地被一個或多個選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、羧基、C₁-C₆烷基、C₆-C₁₀芳基或C₃-C₁₀雜芳基的取代基所取代；

n為0、1、2、3或4；

R³選自氫、CH₂NR⁴R⁵或CONR⁴R⁵；

R⁴和R⁵分別獨(dú)立地選自氫、C₁-C₆烷基、C₃-C₈環(huán)烷基或C₆-C₁₀芳基；

或者R⁴、R⁵和其所連接的N一起組成5至8元環(huán)，所述5至8元環(huán)是飽和的或不飽和的，包括與R⁴、R⁵所連接的氮原子在內(nèi)，所述5至8元環(huán)中含有一個或多個各自獨(dú)立地選自O(shè)、S或N的雜原子，所述5至8元環(huán)獨(dú)立可選地被一個或多個選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、羧基、C₁-C₆烷基、C₆-C₁₀芳基或C₃-C₁₀雜芳基的取代基所取代。

進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明提供的結(jié)構(gòu)如式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

R¹選自氟或氯；

m為0或1；

R²選自鹵素、羥基、C₆-C₁₀芳基或C₃-C₁₀雜芳基；

n為0或1；

R³選自氫、CH₂NR⁴R⁵或CONR⁴R⁵；

R⁴和R⁵分別獨(dú)立的選自氫、C₁-C₆烷基或C₃-C₈環(huán)烷基；