[發明專利]大環類化合物及其應用

有效

• 申請號: 201210104154.6
• 申請日: 2012-04-10
• 公開（公告）號: CN102617599A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發明（設計）人: 劉飛;趙鑫鑫;叢欣;唐鋒;王佳;陳盼;朱新榮;王亞洲;桂力
• 申請（專利權）人: 江蘇先聲藥物研究有限公司
• 主分類號: C07D498/18
• 分類號: C07D498/18;C07D498/22;A61K31/519;A61P7/00;A61P11/06;A61P19/02;A61P19/04;A61P25/00;A61P29/00;A61P35/02;A61P37/06;A61P37/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及通式為(I)的大環類化合物和藥學上可接受的等價物或鹽，及其制備方法和作為Janus激酶抑制劑的用途。

背景技術：

諸如癌癥等增生性疾病的特征是身體內細胞不受控制的生長，這對于患者而言是致命的，因為在一部分細胞中的連續幾輪突變，通常會導致患者體內的癌細胞占據優勢。隨后，癌細胞轉移至其來源部分外的其他身體部位，導致繼發性疼痛，最終導致器官衰竭甚至患者死亡。

研究發現，癌癥的發生和生長與細胞的信號傳導、細胞周期的調節、細胞凋亡的誘導和腫瘤血管的生長等密切相關。而蛋白激酶主要負責細胞內信號轉導過程的控制。很多疾病都與蛋白激酶介導的事件所引發的異常細胞反應有關。

Janus激酶(JAK)，包括JAK1，JAK2，JAK3和TYK2屬于細胞質蛋白激酶，與I型和II型細胞因子受體作用，調節細胞因子信號轉導。JAK家族的下游底物包括轉錄蛋白的信號轉導劑和激活劑(STAT)。JAK/STAT信號轉導涉及很多異常免疫反應，如變態反應，哮喘，自身免疫病如移植排斥，類風濕性關節炎，肌肉縮性側索硬化和多發性硬化以及實體和血液惡性腫瘤如白血病，淋巴瘤。

從可能受益于涉及調節JAK途徑的治療的各種癥狀看，針對調節JAK激酶的化合物以及使用這些化合物大方法似乎可以為各種患者提供實質性的治療效果。

因此，迫切需要開發出可用于蛋白激酶抑制劑的化合物，確切的說，需要開發可用于JAK家族激酶抑制劑的化合物。本發明的新化合物可以抑制一種或多種JAK激酶，因此預期可用于治療與之相關的疾病。

發明內容：

本發明的目的在于提供一類新的大環類化合物。

本發明的目的可以通過以下措施達到：

一類大環類化合物，如結構通式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽：

其中：Z?選自O、S、R²選自氫、C_1-6烷基，所述C_1-6烷基獨立可選地被一個或多個鹵素、硝基、氨基、羥基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、鹵代C_1-6烷基、鹵代C_1-6烷氧基、C_3-6環烷基、鹵代C_3-6環烷基取代；

Q選自C_3-6的環烷基、C_6-12的芳基、5-6元雜環基、5-6元雜芳基；所述5-6元雜環基、5-6元雜芳基包含1-3個獨立地選自N、O和S中的雜原子，所述C_3-6的環烷基、C_6-12的芳基、5-6元雜環基、5-6元雜芳基獨立可選地被一個或多個鹵素、硝基、氨基、羥基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、鹵代C_1-6烷基、鹵代C_1-6烷氧基、C_3-6環烷基、鹵代C_3-6環烷基取代；

R¹選自氫、C_1-6烷基、C_3-6環烷基或-(CH₂)mR₃，所述C_1-6烷基、C_3-6環烷基、-(CH₂)mR₃獨立可選地被一個或多個鹵素、硝基、氨基、羥基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、鹵代C_1-6烷基、鹵代C_1-6烷氧基、C_3-6環烷基、鹵代C_3-6環烷基取代；L為-X¹-Y-X²-，X¹與Q相連，X²與苯基相連，其中X¹、X²和Y的選擇使得L基團在正鏈中具有7、8、9、10或11個原子；