[發明專利]一種埃索美拉唑鈉多晶型物及其在注射用藥物中的應用

無效

• 申請號: 201210103809.8
• 申請日: 2012-05-29
• 公開（公告）號: CN102746273A
• 公開（公告）日: 2012-10-24
• 發明（設計）人: 趙俊;宗在偉;王易;李建國;宋金浩
• 申請（專利權）人: 江蘇奧賽康藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/4439;A61K47/18;A61P1/04
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 顧進

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技術領域

本發明屬于藥物化學領域，涉及的是通過得到一種穩定性好、溶解度優的埃索美拉唑鈉多晶型物制備供注射用埃索美拉唑鈉組合物。

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背景技術

5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞磺酰基-1H-苯并咪唑鈉的通用名為埃索美拉唑鈉（Esomeprazole?sodium），奧美拉唑鈉的左旋異構體，是由瑞典阿斯利康公司研發的全球首個單一異構體質子泵抑制劑(PPI)，可通過特異性抑制胃壁細胞質子泵減少胃酸分泌。注射用埃索美拉唑鈉于2005年3月31日經美國FDA批準，用于治療短期胃食管反流疾病（GERD）的處方藥。其化學結構式如下：

由于埃索美拉唑鈉可以有多種不同的晶態，這些不同的晶態被稱為同質多晶，而化合物的穩定性會隨著同質多晶的每種多晶型的改變而改變。所以對于同樣的埃索美拉唑鈉化合物，其不同的晶形、多晶型物在穩定性、物理性質、溶解性和制備方法上均有所不同。

因此特定的多晶型在穩定性上是占有優勢的，在藥品生產過程中，找到穩定性強、利于長期貯存或者說在一定環境下保持其特定物理、化學性質穩定的多晶型具有重要意義。

埃索美拉唑鈉首先公開在WO?94/027988中，從甲苯和2-丁酮混合物中先分離出純的埃索美拉唑并向下連續反應制備得到。但是此方法的缺陷只要在于甲苯不是非常適合作為最后步驟的溶劑；WO?01/014367描述了埃索美拉唑在四氫呋喃中制備鈉鹽的過程，但選用四氫呋喃具有和上述甲苯相似的缺陷；WO?03/089408、WO?04/052882和WO?07/013743公開了從甲基異丁基酮制備埃索美拉唑鈉，鈉鹽重結晶是通過乙腈獲得，純度達到99.8%，但右旋異構體雜質較大，不能得到藥用上所需的高純度單一異構體；WO?06/001755描述了制備另一種新的多晶型物，但制備方法是選用純水做溶劑培養單晶的方法，不適合工業化；US2007/0259921描述了通過甲醇鈉在不同溶劑體系中與埃索美拉唑反應制備純度較高的埃索美拉唑鈉的方法，但此方法生成的埃索美拉唑鈉的晶型如果變換溶劑體系精制的時候晶型易變，工業化生產重復性差，不能保證工業化生產樣品的晶型一致性；WO?10/003974介紹了新的高化學純度埃索美拉唑鈉的制備方法，但其制備的埃索美拉唑鈉的新晶型粗品含有5～15%的甲醇，其為埃索美拉唑鈉的甲醇化物，此時原料中的甲醇殘留嚴重超標，之后對甲醇殘留超標（10.0%）的原料藥所用的干燥方法(此干燥方法：用水飽和的氮氣在40℃下吹入產物至少6小時，并在35℃下進一步真空干燥10～16h，可將含有10.0%的甲醇殘留降低至0.5%的甲醇殘留)比較奇特，成品中的殘留溶劑很難控制，并且這種干燥方式很難在工業化生產上實現。

埃索美拉唑鈉具有吸濕性、含水量不穩定，易于降解的特點，獲得一種穩定晶型的埃索美拉唑鈉在醫藥工業生產領域顯得尤為必要；同時如何將這一穩定晶型的埃索美拉唑鈉應用在制備一種供注射用埃索美拉唑鈉也顯得特別關鍵。

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發明內容

本發明的目的在于提供了一種埃索美拉唑鈉多晶型物，該多晶型物穩定性好，溶解度優，含水量穩定，同時，本發明還針對目前埃索美拉唑鈉在使用中存在的問題提供一種供注射用埃索美拉唑鈉組合物及其制備方法。

本發明是通過下述方案實現的：

一種埃索美拉唑鈉多晶型物，其X射線粉末衍射2θ包括6.5±0.2、15.8±0.2、19.5±0.2、21.3±0.2中的一個或多個特征衍射峰，其中相對強度最大的為2θ在6.5±0.2的特征衍射峰。

一種含有上述埃索美拉唑鈉多晶型物的供注射用組合物，主要包括埃索美拉唑鈉、穩定劑依地酸二鈉，所述供注射用組合物是由以下步驟制備得到的，

（1）配制：將埃索美拉唑鈉多晶型物及依地酸二鈉按重量比例為1:（0.02～0.05）置配制罐中，加注射用水，攪拌使之混合均勻，用氫氧化鈉溶液調節pH值至10.5～12.0；

（2）無菌過濾、分裝：將步驟（1）得到的埃索美拉唑鈉溶液經微孔濾膜過濾至無菌室內，分裝于西林瓶內，半加塞；

（3）真空冷凍干燥：

a、預凍：將步驟（2）分裝好的埃索美拉唑鈉藥液置凍干機內，降溫至低于–35℃，保溫使埃索美拉唑鈉藥液完全凍結；

b、后箱制冷：利用壓縮機對后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱溫度為–45℃以下；