[發明專利]2-(7-(芐氧基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)乙胺及其鹽酸鹽的合成方法

無效

• 申請號: 201210103653.3
• 申請日: 2012-04-11
• 公開（公告）號: CN102690253A
• 公開（公告）日: 2012-09-26
• 發明（設計）人: 葛敏;付明偉
• 申請（專利權）人: 南京友杰醫藥科技有限公司;南京工業大學
• 主分類號: C07D317/64
• 分類號: C07D317/64
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及人工合成那可丁的關鍵中間體2-(7-(芐氧基)苯并[d][1，3]二噁唑-5-基)乙胺及其鹽酸鹽的合成方法。

技術背景

那可丁是從罌粟植物阿片中提取的天然異喹啉類生物堿，作為口服的鎮咳藥已經使用100多年的歷史。近年來那可丁在一些動物模型上表現出了良好的抗癌效果。長期以來那可丁的獲取一直通過植物提取，而罌粟作為那可丁的唯一植物來源，一直受到嚴格的管制。在那可丁的人工合成中，2-(7-甲氧基苯并[d][1，3]二噁唑-5-基)乙胺鹽酸鹽作為關鍵中間體，合成方法不多。CN101775021公開了溴代類似物的合成方法，以苯甲酸甲酯衍生物還原生成苯甲醇，氯代后與氰化試劑反應生成苯乙腈衍生物進一步還原生成苯丙胺衍生物，合成路線如下：

此方法用到劇毒氰化物，存在路線長，操作危險，試劑受管制難以買到等缺點。

發明內容

本發明提供了一種簡便綠色的合成方法，避免了使用劇毒氰化物。

本發明的技術方案是：以7-甲氧基苯并[d][1，3]二噁唑-5-甲醛(1)為原料與丙二酸環(亞)異丙酯(2)經縮合還原脫羧水解一步法合成出3-(7-甲氧基苯并[d][1，3]二噁唑-5-基)丙酸(3)，生成的3-(7-甲氧基苯并[d][1，3]二噁唑-5-基)丙酸(3)經Curtius重排生成3-(7-甲氧基苯并[d][1，3]二噁唑-5-基)乙胺鹽酸鹽(5)。

具體合成路線如下：

有益效果：

1：兩步反應中使用的試劑均低毒易購，避免使用氰化鈉等劇毒管制試劑

2：第一步合成苯丙酸的環節產率高達95％，第二步Curtius重排產率也在80％以上，大大提高了產品的轉化率，從而降低了合成的成本。

具體實施方式

下面通過具體實施例對該發明作進一步的描述。

實施例1

第一步：3-(7-甲氧基苯并[d][1，3]二噁唑-5-基)丙酸(3)的制備

在250ml三口瓶中依次加入7-甲氧基苯并[d][1，3]二噁唑-5-甲醛(1)50g，甲酸76.6g，三乙胺84g，丙二酸環(亞)異丙酯(2)48g，反應液攪拌加熱110度反應，TLC檢測反應結束后停止反應。將反應液冷卻到室溫，慢慢倒入1L冰水中，邊到邊攪拌，用濃鹽酸調節pH2-3，析出固體過濾，濾餅用水攪洗兩次，真空干燥得到產品59.4g，產率95.6％。

第二步：3-(7-甲氧基苯并[d][1，3]二噁唑-5-基)乙胺(4)的制備

在500mL單口瓶中依次加入3-(7-甲氧基苯并[d][1，3]二噁唑-5-基)丙酸(3)50g，甲苯178mL，三乙胺13.5g，疊氮磷酸二苯酯36.8g，待混合完全后加熱80度反應，TLC檢原料酸消失后向反應液中加入水16mL，反應液繼續加熱80度反應。反應結束后冷卻至室溫，將反應液旋干得到粗品，經柱層析分離得到產品14.5g，產率83.3％

第三步：3-(7-甲氧基苯并[d][1，3]二噁唑-5-基)乙胺鹽酸鹽(5)的制備

在100ml單口瓶中將第二步得到的粗品10g用100mL甲醇溶解，加入濃鹽酸10mL，攪拌分鐘后，減壓旋去有機溶劑，用甲醇/乙醚重結晶，得到產品7.3g。

實施例2

第一步：3-(7-甲氧基苯并[d][1，3]二噁唑-5-基)丙酸(3)的制備

在250ml三口瓶中依次加入7-甲氧基苯并[d][1，3]二噁唑-5-甲醛(1)50g，甲酸76.6g，三乙胺84g，丙二酸環(亞)異丙酯(2)60g，反應液攪拌加熱100度反應，TLC檢測反應結束后停止反應。將反應液冷卻到室溫，慢慢倒入1L冰水中，邊到邊攪拌，用濃鹽酸調節pH2-3，析出固體過濾，濾餅用水攪洗兩次，真空干燥得到產品51.8g，產率83.5％

第二步：3-(7-甲氧基苯并[d][1，3]二噁唑-5-基)乙胺(4)的制備