[發明專利]一種益母草堿的制備工藝

在審

• 申請號: 201210103576.1
• 申請日: 2012-04-11
• 公開（公告）號: CN102659639A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發明（設計）人: 袁莉莉;朱孝云;董小平
• 申請（專利權）人: 董小平
• 主分類號: C07C279/08
• 分類號: C07C279/08;C07C277/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

發明領域

本發明涉及一種天然生物堿的人工制備方法，確切地說是益母草堿的制備工藝。?

背景技術

益母草為唇形科植物益母草Leonums?heterophyllus?Sweet的干燥地上部分，為中國藥典收載的中藥品種，是臨床上婦科常用的中藥，具有調經、活血和祛瘀等作用。其發揮作用的部分為生物堿，生物堿主要有益母草堿和水蘇堿，文獻顯示益母草堿(C14H21O5N3)對子宮有興奮作用，是益母草發揮作用的主要成分，其作用與益母草制劑相同。1930年益母草堿首次從益母草中被分離出來，研究表明益母草堿為丁香酸的胍基醇酯，益母草堿在水中幾乎不溶解，在植物中主要以鹽酸鹽的形式存在。?

研究表明益母草堿在植物中含量很低，在0.1％以下，提取分離難度大，成本高，臨床上主要以益母草的粗提物制成的益母草膏、益母草沖劑等劑型應用，患者服用劑量大，難以接受。?

采用合成的方式制備益母草堿，并將其制成患者容易接受的劑型，有利于益母草堿深入研究和發展。?

《藥學學報》(19(6)：419～424，1984)公開了一種用益母草胺同甲基異硫脲在DMF中合成益母草堿的方法，但未公開如何得到益母草胺。?

《Tetrahedron》(25：5155，1969)公開了益母草堿的三種合成方法：(1)以4-氯-1-丁醇為原料得到4-鄰苯二甲酰亞胺基-1-丁醇，再與4-乙氧羰基-氧?基-3，5-二甲氧基-苯甲酸反應制成益母草胺，最后接上胍基生成益母草堿；(2)以4-乙氧羰基-氧基-3，5-二甲氧基-苯甲酰氯為起始原料經脂化，再接胍基生成益母草堿；(3)以4氨基-丁醇為起始原料合成益母草堿。以上的各種制備方法起始原料不容易得到，反應條件要求高。?

中國專利CN1415602A公開了一種益母草堿的合成方法，以丁香酸為原料，依次經過羰基化、酰氯化反應、酯化反應和氨化反應后制備得到中間體益母草胺，再與甲基異硫脲合成得到益母草堿。但是該合成方法存在成本高、產率低的問題。?

中國專利CN101928240A公開了一種新的益母草堿類似物及其制備方法，以2-氨基-2-噻唑啉為原料，依次經過與氨基醇發生開環反應，然后上保護基，然后與丁香酸與氯化芐反應后的產物進行縮合，最后去保護得到益母草堿類似物。但是該合成方法存在產率低的問題。?

為了得到成本低、純度高、容易工業化生產的的益母草堿，就必須對現有技術進行改進。?

發明簡述?

本發明的目的是提供一種經濟合理且工藝穩定的益母草堿的制備工藝，本發明提供的起始原料、中間試劑價格便宜，反應溫和，整個合成路線提高了整體收率和產物質量，很好地解決了現有技術存在的問題。?

本發明另一個目的是提供高純度的益母草堿化合物。?

本發明所述的益母草堿制備方法包括如下制備工藝步驟：?

步驟1：將丁香酸溶于醇，并加入堿溶液中，加熱回流，然后緩慢滴加氯芐，滴加完畢后繼續回流，反應生成芐基丁香酸；?

步驟2：將芐基丁香酸溶于有機溶劑，緩慢滴加草酰氯得到反應產物，?直接用于下一步；?

步驟3：將芐氧基-4-羥基丁酰胺、三乙胺溶于有機溶劑，冰浴，緩慢加入上述反應產物的二氯甲烷溶液，反應得到保護的益母草胺；?

步驟4：將步驟3獲得的保護的益母草胺溶于醇，加入10％Pd/C，然后在室溫、常壓通入氫氣條件下攪拌10-20小時制備得到益母草胺；?

步驟5：取益母草胺溶于堿溶液中，室溫下加入鹽酸1，2，4-三氮唑-1-脒，控制pH，攪拌反應，冰浴下繼續攪拌，析出益母草堿。?

其中，本發明上述步驟1或5中堿選自堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等，優選氫氧化鈉，所述堿溶液為堿的水溶液，濃度為1-10mol/L。?

上述步驟1或4所述醇選自C1-6醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇等，優選甲醇或乙醇。?

上述步驟2或3所述有機溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、正戊烷、正己烷、氯仿、乙腈等，優選二氯甲烷。?

上述步驟1的回流時間為1-4小時。?

上述步驟5所述控制pH為8-10，優選8-9，最有選為8.5。?

與現有技術相比：本發明提供的起始原料價格便宜，合成路線提高了整體收率和產物質量；實際上本發明是在現有技術基礎上作了優化，中間試劑價格便宜廉價，反應條件溫和，使生產成本降低，從而使整體工藝優化。適合工藝化規模生產。?

具體實施方式