[發明專利]甘草次酸酯類衍生物合成方法

無效

• 申請號: 201210102658.4
• 申請日: 2009-05-31
• 公開（公告）號: CN102718830A
• 公開（公告）日: 2012-10-10
• 發明（設計）人: 張愛明;張喜全;夏春光;徐宏江;王衡奇
• 申請（專利權）人: 江蘇正大天晴藥業股份有限公司
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;C07J75/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本申請是發明名稱為“甘草次酸酯類衍生物合成方法以及脫氧甘草次酸酯化合物”(申請號為：200910027345.5)，申請日為2009年5月31日的中國專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及一種利用甘草酸直接合成甘草次酸酯的方法，涉及11-脫氧-18α甘草次酸酯化合物，其制備方法，及其在治療肝損傷和抗炎等領域的應用。

背景技術

甘草為豆科植物甘草的根及莖，其主要藥理學活性物質是甘草酸(glycyrrhizic?acid)及其糖苷配基甘草次酸(glycyrrhetic?acid)。現代研究表明甘草次酸具有抗炎、抗潰瘍、抗病毒(肝炎病毒、艾滋病毒等)、降血脂、防治腫瘤等多方面作用。

甘草次酸在結構上同氫化可的松類似，許多臨床試驗證明了甘草次酸的具有抗炎有效性。Zakirov研究發現3-氨基-11-脫氧甘草次酸對各類動物的無菌性關節炎表現出明顯的抗炎活性。Toyoshima等制備出11-脫氧甘草次酸順丁烯二酸酯及其鹽，作為抗炎劑，亦可作為抗潰瘍劑和免疫調節劑，參見US4448788。有文獻報道，甘草酸的鹽例如甘草次酸鈉具有抗炎的作用。

1946年Revers最早報導了甘草的抗潰瘍作用。科研工作者合成了甘草次酸琥珀酸半酯二鈉鹽，并發現其對胃潰瘍的治愈作用。1972年法國的Demande研究發現3-乙酰基-18β-甘草次酸及其鋁鹽用于治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍，療效明顯。此外，11-脫氧甘草次酸酰胺、3-氧-乙酰基甘草次酸酰胺等對潰瘍病的治療效果也非常引人注目。1985年日本的Takizawa等研究發現，甘草次酸對鼠類皮膚瘤的增生有抑制用。

但甘草次酸及其衍生物因為具有醛固醇(DCA)活性，臨床使用上常伴有副作用，例如甘草次酸制劑生胃酮鈉會導致水鈉潴留、高血壓和低鉀堿性中毒。John?S.Baran等發現11-脫氧甘草次酸基本上沒有醛固醇活性，也就沒有上述的副作用。為了克服或減輕這些副作用以及改善甘草次酸的溶解性、吸收性和有利于制成合適的制劑類型，國內、外的學者對甘草次酸進行了修飾和改造，合成了一系列的甘草次酸衍生物。

在合成甘草次酸衍生物時，主要通過甘草酸制備甘草次酸，然后對甘草次酸的結構進行化學修飾和改造。有文獻報道了一種以甘草酸為前體用水熱法合成甘草次酸甲酯的方法(劉文叢，羅云清等，水熱法合成甘草次酸甲酯的研究，東北師大學報：自然科學版，2007，39(4)：154-156。)，但該方法需要在高溫、高壓下進行，反應時間較長，對設備要求高，不適宜工業化生產。發明人發現了甘草酸或其鹽類衍生物直接制得甘草次酸酯類衍生物的簡便方法，只一步反應，不需要先得到甘草次酸，再進行修飾，該方法使用的溫度低，無需高壓，而且收率高，成本低，適宜于工業化生產。

本發明人在簡單合成了甘草次酸酯衍生物的基礎上，進一步獲得了11位脫氧的干草次酸酯衍生物，尤其是18α甘草次酸酯衍生物，具體為11-脫氧-18α甘草次酸衍生物，這些衍生物具有抗炎、抗潰瘍活性，具有治療肝損傷的活性。并且副作用降低，脂溶性好，人體吸收利用度高。

發明內容

本發明涉及一種式II化合物，11-脫氧甘草次酸衍生物，及其在治療肝損傷和抗炎等領域的應用，涉及11-脫氧甘草次酸衍生物的制備方法，以及和藥物載體混合形成的組合物。

本發明另一方面涉及一種甘草次酸酯類衍生物式I化合物的合成方法。

本發明涉及的式II化合物如下：

其中R₁為H、直鏈或支鏈的(C₁-C₁₈)烷基甲酰基、直鏈或支鏈的(C₁-C₁₈)烯基甲酰基或芳基甲酰基；R₂為直鏈或支鏈的(C₁-C₁₈)烷氧基或芳氧基，18位為α構型或β構型。

其中R₁優選為H、直鏈或支鏈的(C₁-C₆)烷基甲酰基、直鏈或支鏈的(C₁-C₆)烯基甲酰基；R₁更優選為H；

R₂優選為直鏈或支鏈的(C₁-C₆)烷氧基；R₂更優選為乙氧基；

18位優選為α構型；

優選的化合物為11-脫氧-18α-甘草次酸乙酯。