[發明專利]抗寄生蟲藥賽拉菌素的合成新工藝

有效

• 申請號: 201210102405.7
• 申請日: 2012-04-03
• 公開（公告）號: CN103360444A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發明（設計）人: 尹明星;吳健超;柴健
• 申請（專利權）人: 浙江海正藥業股份有限公司
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及抗寄生蟲藥物的合成方法，特別是賽拉菌素的合成新工藝。

背景技術

賽拉菌素，也叫西拉菌素、色拉菌素等，化學名為(5Z，25S)-25-環己基-4’-O-脫(2，6-二脫氧-3-O-甲基-α-L-阿拉伯己吡喃糖基)-5-脫甲氧基-25-脫(1-甲基丙基)-22，23-二氫-5-羥基亞氨基阿維菌素A1a(這里的“a”指的是天然阿維菌素，其中25-取代基為(S)-仲丁基，“A”指的是5-取代基為甲氧基的阿維菌素，數字“1”指的是其中雙鍵在22-23位的阿維菌素)，其化學結構式如下：

賽拉菌素由基因重組的阿維鏈霉菌新菌株發酵而成，屬于阿維菌素類藥物較新化合物，它是由美國輝瑞制藥開發，通過對朵拉克汀進行化學合成結構修飾而得到的新一代抗寄生蟲類藥物。

賽拉菌素對體內(線蟲)和體外(節肢昆蟲)寄生蟲有殺滅活性，與其它阿維菌素類藥物作用相同，賽拉菌素通過干擾蟲體谷氨酸控制的氯離子通道使蟲體發生快速、致死性和非痙攣性的神經肌肉麻痹。在犬貓皮膚上使用本品后，藥物經皮膚吸收進入血液，一部分藥物在動物梳理被毛時經口進入消化道和血液。藥物動力學研究表明，局部外用后血漿中的賽拉菌素表現出持久的吸收。試驗數據表明皮膚(特別是皮脂腺)是賽拉菌素蓄積處，這保證在較長的時間內皮毛上有可殺滅寄生蟲的藥物濃度，自用藥后30天收集的動物皮膚碎屑仍可殺滅蚤卵及其幼蟲。所以與以往的同類藥物相比，它一改傳統產品效果差、易復發、使用不便、寵物耐受能力差的缺點，可以快速、高效、方便、徹底地殺滅困擾寵物和其主人的跳蚤、心絲蟲、蜱、疥螨、耳螨等內外寄生蟲，而且安全性很高，口服、注射均有良好效果。

關于賽拉菌素的合成方法在文獻中有如下報道，US5981500、EP677054、WO94015944，CN94101917等專利由朵拉克汀經過氫化、脫糖、氧化和肟化的方法制備賽拉菌素。第一步氫化反應使用威爾金森催化劑，甲苯作溶劑制備式(II)化合物。第二步脫糖反應使用硫酸在異丙醇中進行。第三步氧化反應是在活性二氧化錳存在下無水乙醚中進行。第四步肟化反應使用鹽酸羥胺在無水吡啶中完成。最后經硅膠柱色譜純化得賽拉菌素。此工藝是賽拉菌素的基本專利工藝路線，該工藝路線較長，總收率不高，且工業化操作較為麻煩。

US6906184、EP1003764，WO99007721，CN98808106等是以朵拉克汀為起始原料經過三步化學合成反應制得賽拉菌素，首先通過氫化反應：將C-22，23位上的雙鍵進行加成為單鍵，第二步氧化反應：只將C-5位羥基氧化成酮，第三步肟化、脫糖：將C-5位上的酮進行肟化，同時脫去一分子糖得到賽拉菌素。此工藝是輝瑞公司對其基本專利的一種改進，將氧化產物的中間體與鹽酸胲反應而產生5-肟以及生成單糖衍生物的水解步驟作為一種單一的并發反應來進行，大大簡化了操作步驟，而且可以減少處理和分離步驟，從而改進賽拉菌素的整體產量和質量。但是第二步用活性二氧化錳做氧化劑，而且氧化劑用量很大，后處理困難，工業生產給環境帶來巨大壓力。在第三步肟化、脫糖反應中用使用異丙醇/水體系，反應時間長，不利于工業生產中提高效率。

西拉菌素和(R)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的合成工藝研究(呂世翔，東北農業大學碩士論文：2009)中也是以朵拉克汀為起始原料，經過三步反應合成得到了賽拉菌素。第一步催化氫化反應制備式(II)化合物，并經反應條件優化得到最佳反應條件，產率95.8％。第二步氧化反應分別用氧化劑A加入法和氧化劑A打底法來制備中間體II，產率為93.4％。第三步肟化、脫糖反應制得賽拉菌素粗品，并分別利用了三乙胺法、磷酸氫二鈉法、改變反應濃度法和室溫反應法對最佳反應條件進行摸索，最終確定了三乙胺、45℃反應法為最佳條件，產率為75.5％。最后用溶劑A進行兩次結晶得到賽拉菌素(純度大于98.5％)，總收率為55％。此工藝是在前兩種工藝的基礎上做的較為成功的一種改進，反應路線短，反應條件相對溫和，而且總收率為55％，但是在其第二步的氧化過程中使用的氧化劑后處理會產生大量含重金屬廢水，對于工業化生產起制約作用。

本發明在現有技術的基礎之上進行了創新性工藝改進，解決上述工藝的不足之處，提供一種氧化劑易處理、工藝時間短、生產效率高，而且污染也相應減少的賽拉菌素的新的合成路線。

發明內容

本發明目的之一是提供了一種新穎的賽拉菌素關鍵中間體(式(III)化合物、式(IV)化合物)及其制備方法；目的之二是提供了一種新穎的根據上述中間體制備賽拉菌素的方法。