[發明專利]3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物及在制備藥物中的應用

有效

• 申請號: 201210101908.2
• 申請日: 2012-04-09
• 公開（公告）號: CN103360342A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發明（設計）人: 李建其;王冠;張桂森;李亞莉;徐祥清;陳曉文;劉世成;趙松;于民權
• 申請（專利權）人: 江蘇恩華藥業股份有限公司;上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07D295/13
• 分類號: C07D295/13;C07D239/47;A61K31/495;A61K31/506;A61P25/04;A61P25/24;A61P29/02
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司 31242
• 代理人: 羅大忱

技術領域

本發明涉及一種3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物以及在制備鎮痛、抗抑郁藥物中的應用。

背景技術

嚴重的急慢性疼痛是指各種損傷性刺激引起傷害性感受器興奮，通過傷害性信息傳遞信使的沖動，傳入到中樞神經系統引起傷害性感受和痛覺。嚴重的急慢性疼痛包括腫瘤疼痛、術后疼痛、各種反復發作的急慢性疼痛等，困擾著數以千萬計的患者，是目前臨床一大難題。

目前臨床廣泛使用的鎮痛藥物大致可分為以下三類：1)非甾體消炎鎮痛藥2)阿片類鎮痛藥3)其他非阿片類的鎮痛藥，包括：局部麻醉藥，抗抑郁藥，抗癲癇藥等。

就臨床治療而言，針對急性疼痛和癌癥疼痛，目前主要應用阿片類鎮痛藥或輔助一些非甾體消炎鎮痛藥，非甾體消炎鎮痛藥由于鎮痛效果較弱，對于上述疼痛很少單獨使用，而阿片類鎮痛藥物的成癮性及呼吸抑制，胃蠕動減少等副作用，限制了它的廣泛使用。另一方面，在各種慢性非癌癥疼痛和神經性疼痛的治療中，特別是病理性慢性疼痛的治療中，阿片類鎮痛藥或非甾體消炎鎮痛藥的治療效果很難令人滿意。近年來，在臨床應用的過程中，發現一些治療抑郁、癲癇、麻醉的藥物對緩解上述疼痛具有良好療效。

因此，尋找既能保持強鎮痛效應，又能克服阿片類鎮痛藥和非甾體消炎鎮痛藥的諸多副作用，安全用于臨床的廣譜鎮痛藥物，不僅是鎮痛領域的主要研究目標，也是創新藥研究領域的熱點。近年來，國外一些大制藥公司如美國輝瑞公司，默克公司等紛紛投巨資開發新型非阿片類鎮痛劑。

目前非阿片類鎮痛藥物按作用機制劃分主要包括：NMDA受體拮抗劑(如：氯氨酮)，5-羥色胺再攝取抑制劑(如：曲馬多)，鉀離子通道開放劑(如：氟吡汀)，環氧化酶-2抑制劑(如：塞來昔布)，鈣離子通道拮抗劑(如：Ziconotide)等。這些藥物雖然較先前的藥物在成癮性和副作用方面有了一定的改善，如：專利US6339105、US4481205、US5760068、US5189020中進行了詳細的介紹，但仍存在各種不同程度的成癮性或較大毒副作用，如：氯氨酮、曲馬多以及氟吡汀仍具有成癮性；塞來昔布有潛在的心血管副作用；Ziconotide易引起體位性低血壓等。同時，由于現有的藥物還遠遠不能滿足不同臨床患者疼痛控制的要求，尤其是對于某些癌癥疼痛、嚴重的慢性疼痛以及一些神經性疼痛，目前還沒有合適的，安全有效的鎮痛藥物。因此，需要不斷地開發化學結構新穎的，毒副作用小，治療范圍廣，安全用于臨床的非成癮性鎮痛類藥物，以滿足不同疼痛患者的需要。同時，非阿片類鎮痛藥物具有日益發展的巨大市場，如有新穎的鎮痛藥物問世，亦將產生很大的社會效益和經濟效益。

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)在各種動物和人的疼痛適應癥試驗中被證實是有效的。已有相當多的研究表明SSRIs不僅可增強傳統阿片類鎮痛藥的作用，而且對各種動物模型中的急性疼痛、炎癥疼痛和神經病理性疼痛具有明顯鎮痛效果。例如：(Psychopharmacol.Commun.)1975，1：511-521；Hynes??等；(Pharmacol.Toxicol.)1999，85：263-268；Sawynok等；(Pain)2000，85：311-312；(Expert?Opinion?on?Drug?Discovery)2007，2：169-184；等等。

選擇性5-HT_1A受體激動劑目前已被證實在動物急性、慢性疼痛，以及炎癥疼痛模型中可有效減輕疼痛。例如：(Meth.Find.Exp.Clin.Pharmacol.)1999，21：161-165；Shannon和Lutz(Psychopharmacology)2000，149：93-97；(Eur?J.Pharmacol.)2004，497，285-292；等。

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和選擇性5-HT_1A受體激動劑組合使用，在治療慢性疼痛疾病或治療對疼痛信號、痛覺過敏、異常性疼痛、疼痛感覺增強和疼痛記憶增強，以及存在致超敏作用的其它疾病中優于單獨使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)。有關研究進一步證實了上述結論，例如：(Prog.Neurobiol.)2002，66：355-474；(Brain?Res.)2004，1008，288-292；等。