[發明專利]1-羰基-7-氮雜螺[3．5]壬烷-7-羧酸-叔丁酯的合成方法

有效

• 申請號: 201210098939.7
• 申請日: 2012-03-31
• 公開（公告）號: CN102659678A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發明（設計）人: 劉貴華;董洪瑞;楊民民;吳希罕
• 申請（專利權）人: 南京藥石藥物研發有限公司
• 主分類號: C07D221/20
• 分類號: C07D221/20
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司 32102
• 代理人: 孫立冰

技術領域

本發明涉及藥物中間體合成領域，具體涉及1-羰基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸-叔丁酯的合成方法。

背景技術

最近發現的一種新型螺脂肪酸酰胺水解酶抑制劑以7-氮雜螺[3.5]壬烷和1-羰基-8-氮雜螺[4.5]癸烷為主要骨架(Bioorganic?&?Medicinal?Chemistry?Letters，21(21)，6538-6544；2011)。

US2005/0070609?A1報道了以1-羰基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸-叔丁酯為原料合成的一系列衍生物，這些化合物可以調控趨化因子受體CCR3和CCR5的活性，因此該類化合物及其藥學上可接受的鹽可以用來預防和治療與趨化因子受體相關的疾病，例如HIV病毒感染和艾滋病。另外此類化合物還有助于延緩，治療，或預防某些炎癥和免疫調節障礙等疾病。

1-羰基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸-叔丁酯(I)將是一種非常有市場潛力的醫藥中間體，以它為分子骨架可以設計和合成結構新穎多樣的衍生物，用于針對不同靶點的創新醫藥的篩選和研發。

US2005/0070609?A1報道了一種1-羰基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸-叔丁酯的合成方法：

試劑和條件：(a)雙(三甲基硅烷基)氨基鉀(KHMDS)，四氫呋喃(THF)；(b)LiBF₄，甲苯，收率：78％。

該發明起始原料III價格昂貴，市場上很難買到大量的產品。在合成原料III中，需要用到硝基甲烷，該試劑易燃易爆，不適宜大規模生產。

發明內容

本發明的目的是提供一種高效、具備大規模制備價值的1-羰基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸-叔丁酯的合成方法。主要解決現有1-羰基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸-叔丁酯收率低、原料成本昂貴、無法大規模生產等技術問題。

本發明制備方法以化合物II和化合物V為原料，反應得到化合物VI；再經環氧化和擴環反應得到1-羰基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸-叔丁酯(I)。反應式如下：

其中第一步反應中化合物II∶化合物V∶NaH三者的摩爾比優選1.0∶1.0∶1.5～4.0。

第一步反應即由化合物II和化合物V制備化合物VI時，反應溶劑優選四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。

第一步反應反應溫度優選60℃～120℃。

第二步反應即由化合物VI制備化合物I，其中過氧化物優選間氯過氧苯甲酸(mCPBA)或雙氧水。

第二步反應中化合物VI與過氧化物的摩爾比優選1.0∶1.0～1.0∶1.5。

第二步反應中，反應溶劑優選二氯甲烷(DCM)或乙腈。

第二步反應在室溫下即可，優選的反應溫度為10℃～60℃。

本發明制備方法反應步驟少，操作簡單，原料便宜易得，產率高，總收率可達70.7％，并且適合大規模制備。

具體實施方式

實施例1

化合物VI的合成：

化合物V(1370g，2.94mol，1.0eq.)加入6L?THF中，加入NaH(282g，7.05mol，2.4eq.)，回流反應3h，再加入化合物II(585g，2.94mol，1.0eq.)，回流8h，反應完全。旋干，用乙醚進行重結晶，得化合物VI淺黃色固體658.5g，直接下一步反應。

化合物I的合成：

化合物VI(658.5.0g，2.94mol，1.0eq.)加入7LDCM中，冰浴至0℃，加入mCPBA(80％)(634.2g，2.94mol，1.0eq.)，室溫攪拌過夜，反應完全。用NaOH水溶液洗滌，無水Na₂SO₄干燥，旋干。以乙酸乙酯(EA)重結晶，得化合物I白色固體500g，兩步收率70.7％，純度：99％。¹H?NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.47(s，9H)，1.52(s，2H)，1.63-1.92(m，4H)，3.02-3.07(t，2H)，3.37-3.44(m，2H)，3.55-3.61(m，2H)。

實施例2

化合物I的合成：

化合物VI(65.85g，0.294mol，1.0eq.)加入700mL乙腈中，冰浴至0℃，加入雙氧水(85％)(17.5g，0.441mol，1.5eq.)，50℃攪拌過夜，反應完全，加入亞硫酸鈉淬滅反應，濃縮后。加入EA?500mL溶解后，用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，再用EA重結晶得化合物I白色固體55g，收率83.5％。¹H?NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.47(s，9H)，1.52(s，2H)，1.63-1.92(m，4H)，3.02-3.07(t，2H)，3.37-3.44(m，2H)，3.55-3.61(m，2H)。