[發明專利]兩類異喹啉類化合物及其作為制備抗癌藥物的應用

無效

• 申請號: 201210098588.X
• 申請日: 2012-04-06
• 公開（公告）號: CN102627604A
• 公開（公告）日: 2012-08-08
• 發明（設計）人: 周樂;苗芳;曹芳君;楊新娟
• 申請（專利權）人: 西北農林科技大學
• 主分類號: C07D217/26
• 分類號: C07D217/26;C07D217/16;C07F5/02;A61K31/472;A61K31/69;A61P35/00
• 代理公司: 西安新思維專利商標事務所有限公司 61114
• 代理人: 韓翎

一、技術領域：

本發明涉及兩類結構全新的異喹啉類化合物，尤其是涉及兩類異喹啉類化合物及其作為制備抗癌藥物的應用。

二、背景技術：

在很多植物中，存在著一類具有重要藥理活性的天然生物堿，即季銨型苯并菲啶類化合物（quaternary?benzo[c]phenanthridine?alkaloids?，QBAs）。例如，sanguinarine,?chelerythrine,?sanguilutine,?chelirubine,?chelilutine,?sangrirubine,?nitidine,?fagaronine等。藥理活性研究證明，季銨型苯并啡啶類化合物具有顯著的抗腫瘤和抗微生物活性，分子中的亞胺鹽（—C=N⁺—）結構是其主要的活性基團。但是，天然QBAs的化學性質比較活潑，容易與很多親核試劑?（如OH^-、CN^-、NH₃、胺、醇、丙酮等）、氧化劑（如K₃[Fe(CN)₆）或還原劑（如NaBH₄,?生物還原劑NADH等）發生反應，由此導致分子中的活性基團一一亞胺鹽（—C=N⁺—）結構消失。此外，在生物體內天然QBAs還容易發生N—CH₃的脫甲基化反應而失活（Zee-Cheng?RKY,?Yan?SJ,?Cheng?CC,?J?Med?Chem,?1978,?21:?199-203.）。以上特性導致天然QBAs與生理環境的相容性很差。換句話說，就是在生物體內天然QBAs容易與一些非靶標物質發生反應或者容易被一些酶作用而失活，并由此導致其體內藥理活性顯著降低。針對QBAs的抗癌活性及其結構上的缺陷，申請人期望能夠開發出一類既有類似QBAs的抗癌活性又有較好生理環境相容性的新的QBAs替代化合物。

基于天然QBAs的結構特點及其抗癌活性構效關系，申請人采用結構仿生的策略，首次設計并合成了兩個系列的異喹啉類化合物，即N-芳基-3,4-二氫異喹啉鹽（A系列）和1-氰基或烴氧基-N-芳基-1,2,3,4-四氫異喹啉（B系列），并對兩類化合物的抗癌活性進行了比較研究。結果證明，本發明中所涉及的兩類化合物對多種人類癌細胞具有顯著的抑制生長和殺滅活性。此外，我們的研究還發現，A類化合物對多種動植物病原菌和多種動植物螨蟲也具有良好的殺滅活性。

關于A類化合物作為動植物抗菌劑和殺螨劑的應用，相關信息已申報并獲得國家發明專利（ZL?201010013580.X）。除此而外，到目前為止，未見任何有關A類和B類化合物的生物活性（包括抗癌活性）的研究報道。同時，本發明所涉及的所有B類化合物均為新化合物，未見任何有關其結構和合成的文獻報道。

三、發明內容

本發明的目的在于提供兩類氫異喹啉類化合物及其作為制備抗癌藥物的應用，其對多種人類癌細胞具有顯著的抑制生長和殺滅活性。

為實現上述目的，本發明采用的技術方案為：一種兩類異喹啉類化合物，其特征在于：分別具有如下分子結構特征：

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂是相同或不同的氫、烷基、環烷基、鏈烯基、鏈炔基、不飽和的單環烴基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、雜環取代基、羧基、酯基、酰胺基、酰基或醛基；

R₆是脂烴基或芳基；

R₁₃是氰基（—CN）或烴氧基（RO—）；

X^-為硫酸根、鹵素負離子、碳酸根、碳酸氫根、磷酸根、磷酸氫根、脂肪酸酸根、磺酸根或四苯硼酸根。

上述的兩類異喹啉類化合物作為制備抗癌藥物的應用。

與現有技術相比，本發明具有如下優點和效果：本發明的目的是設計N-芳基-3,4-二氫異喹啉鹽（A系列）和1-氰基或烴氧基-N-芳基-1,2,3,4-四氫異喹啉（B系列）的分子結構，建立相應的化學合成方法，完成其結構分析，通過生物活性測定，證明兩類化合物具有強的抑制和殺滅人類癌細胞的能力，是一類在人類抗癌藥物方面具有潛在應用價值的藥物，為此類化合物的合成和其他更廣泛藥理活性研究提供基礎資料。