[發明專利]苯胺基喹唑啉為靶向配體的聚乙二醇修飾磷脂衍生物及制法

無效

• 申請號: 201210098573.3
• 申請日: 2012-04-06
• 公開（公告）號: CN102649841A
• 公開（公告）日: 2012-08-29
• 發明（設計）人: 蔡進;吉民
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: C08G65/48
• 分類號: C08G65/48;A61K47/34;A61K9/127;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

1.?一種以4-取代苯胺基喹唑啉基團為靶向配體的聚乙二醇修飾磷脂衍生物，其特征在于該衍生物

由下述通式（Ⅰ）表示，

（Ⅰ）

?其中，該化合物結構中x為3~20的整數，y為3~20的整數，n為10-150的整數，P為磷原子。

2.如權利要求1所述的4-取代苯胺基喹唑啉基團為靶向配體的聚乙二醇修飾磷脂衍生物，其特征在于所述通式（Ⅰ）的化合物結構中x?=?16，y?=?16，n?=?45。

3.一種如權利要求1所述的4-取代苯胺基喹唑啉基團為靶向配體的聚乙二醇修飾磷脂衍生物的制備方法，其特征在于以聚乙二醇PEG為起始原料，經過與對甲基苯磺酰氯縮合、鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽取代以及水合肼水解步驟得到雙胺基的PEG，再分別與靶向配體N-(3-氯-4-氟)-6-（3-氯丙基）-7-甲氧基喹唑啉-4-胺和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺DSPE反應，即得到4-取代苯胺基喹唑啉基團-聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺4-Anilino-quinazoline?Group?-PEG-DSPE；具體步驟包括：

1）聚乙二醇雙對甲苯磺酸酯TsO-PEG-TsO的制備：將PEG與過量的對甲苯磺酰氯，在三乙胺的催化下常溫反應10-15個小時，蒸干溶劑，無水乙醚洗滌，得到的產物使用二氯甲烷和乙醚混合溶劑重結晶，得到純品，反應式如下：

；

2）聚乙二醇雙鄰苯二甲酰胺?phthalimide-PEG-phthalimide的制備：將步驟1）制得的聚乙二醇雙對甲苯磺酸酯TsO-PEG-TsO與過量的鄰苯二甲酰鉀鹽在DMF中回流反應6-8小時，蒸干溶劑，得到油狀物加入二氯甲烷，過濾，濾液蒸干得到的粗品使用二氯甲烷和乙醚混合溶劑重結晶，得到純品，反應式如下：

；

3）聚乙二醇雙乙胺?H₂N-PEG-NH₂的制備：將步驟2）制得的聚乙二醇雙鄰苯二甲酰胺?phthalimide-PEG-phthalimide溶于乙醇中，加入過量的水合肼回流反應3-5個小時，蒸干得到的粗品使用二氯甲烷和乙醚混合溶劑重結晶，得到純品，反應式如下：

；

4）4-取代苯胺基喹唑啉基團-聚乙二醇-單乙胺4-Anilino-quinazoline?Group?-PEG-NH₂的制備：將步驟3）制得的聚乙二醇雙乙胺?H₂N-PEG-NH₂和碘化鉀加入到DMF中，緩慢滴加N-(3-氯-4-氟)-6-（3-氯丙基）-7-甲氧基喹唑啉-4-胺的DMF溶液，60-80℃反應2-5個小時，減壓蒸干，加入二氯甲烷溶解，以水萃取三次，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到的粗品用二氯甲烷/乙醚/三乙胺混合溶劑重結晶得到純品，反應式如下：

；

5）4-取代苯胺基喹唑啉基團-聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺4-Anilino-quinazoline?Group?-PEG-DSPE的制備：將步驟4）制得的4-取代苯胺基喹唑啉基團-聚乙二醇-單乙胺4-Anilino-quinazoline?Group?-PEG-NH₂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺DSPE和羰基二咪唑加入到氯仿中，在三乙胺的催化下40-60℃反應3-6個小時，然后加入乙酸和乙腈，攪拌過濾，濾液濃縮至干，溶于碳酸氫鈉水溶液，超濾，凍干制得最終產物，反應式如下：

。

4.如權利要求3所述的4-取代苯胺基喹唑啉基團為靶向配體的聚乙二醇修飾磷脂衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟1）所述PEG為PEG₂₀₀₀、PEG₄₀₀₀或者PEG₆₀₀₀。

5.一種如權利要求1所述的4-取代苯胺基喹唑啉基團為靶向配體的聚乙二醇修飾磷脂衍生物的脂質體藥物制劑，其特征在于該脂質體藥物制劑含有脂質體基質、4-取代苯胺基喹唑啉基團-聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（4-Anilino-quinazoline?Group?-?PEG-DSPE）和藥物。

6.如權利要求5所述的4-取代苯胺基喹唑啉基團為靶向配體的聚乙二醇修飾磷脂衍生物的脂質體藥物制劑，其特征在于所述藥物為抗腫瘤藥物。