[發明專利]一種β型西洛多辛晶體的制備方法

無效

• 申請號: 201210098322.5
• 申請日: 2012-04-06
• 公開（公告）號: CN103360298A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發明（設計）人: 劉小龍;劉榮昌;馮樸純
• 申請（專利權）人: 昆明積大制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D209/08
• 分類號: C07D209/08;A61K31/4045;A61P13/08
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技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及藥用化合物西洛多辛(silodosin)的β晶型及其制備方法。

背景技術

西洛多辛是一種α1A-腎上腺素受體拮抗劑，其化學名為2，3-二氫-1-(3-羥丙基)-5-[(2R)-2-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺，其結構式如下：

西洛多辛對尿道平滑肌收縮具有選擇性抑制作用，并降低尿道內壓，而對血壓沒有很大影響，對與前列腺增生有關的排尿障礙有療效，臨床用于治療良性前列腺增生。

WO2004022538公開了西洛多辛有三種晶型(α、β和γ)和無定型形式及其制備方法，三種晶型的吸濕性優于無定型形式，其中α晶型最為穩定，γ晶型則在重結晶過程中由于使用甲苯作為溶劑，存在難于除去所述溶劑的問題。而β晶型西洛多辛雖然可作為口服藥物的有效成分，但在該專利公開的β晶型西洛多辛的制備方法中，在將西洛多辛加熱溶于甲醇或1-丙醇中，往其中加入不溶性溶劑(例如石油醚)，劇烈震蕩，迅速冷卻時，由于冷卻速度、溫度以及攪拌程度等的不同，導致其中容易混合不同的晶型，從而存在產率和純度不一致的問題，并且該方法步驟復雜，析晶條件苛刻，不易在工業上大規模制備。

CN102010359中公開了將西洛多辛加熱溶于異丙醇等醇類或異丙醇與異丙醚等的混合溶劑中，再通過冷卻析晶得到β晶型西洛多辛的制備方法。但該方法中必須加熱溶解，攪拌析晶，所使用的醇類溶劑需在較高溫度下去除，且產率不高。因此在β晶型西洛多辛的工業化制備中，溫度、溶劑、反應條件以及攪拌程度等的不同，導致β晶型西洛多辛的制備過程中容易混合不同的晶型，從而使得工藝不穩定，存在產率和純度較差的問題。

發明內容

為了克服現有技術中制備β晶型西洛多辛的工藝步驟較多而收率和純度偏低等缺點，提出本發明。本發明的目的在于提供一種β晶型西洛多辛的制備方法，該方法可穩定的制得純的β晶型西洛多辛，且很易除去溶劑，可在工業制備中使用，具有工藝穩定、操作簡便、方便快捷且產率和純度較高的優點。

本發明提供一種β晶型西洛多辛的制備方法，其中選擇合適的鹵代烷烴類溶劑、采用溫和的析晶方式來得到β晶型的西洛多辛。

本發明提供了一種β晶型西洛多辛的制備方法，其特征在于，將西洛多辛溶解于溶劑中，然后通過冷卻或自然降溫的方式得到β晶型的西洛多辛。

本發明所述的β晶型西洛多辛的制備方法中所述溶劑為一種鹵代烷烴或多種鹵代烷烴混合液或為含有一種或多種鹵代烷烴的混合溶劑。

本發明所述的β晶型西洛多辛的制備方法中所述鹵代烷烴為氯代烷烴。

本發明所述的β晶型西洛多辛的制備方法中所述一種或多種鹵代烷烴選自三氯甲烷、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、和2-氯丁烷等鹵代烴。

本發明所述的β晶型西洛多辛的制備方法中所述氯代烷烴選自三氯甲烷、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷和2-氯丁烷等。

本發明所述的β晶型西洛多辛的制備方法中所述含有一種或多種鹵代烷烴的混合溶劑由良性溶劑和不良性溶劑組成，其中良性溶劑為一種鹵代烷烴或多種鹵代烷烴混合溶劑，不良性溶劑為一種或多種烷烴或者醚或者酮類溶劑。

本發明所述的β晶型西洛多辛的制備方法中所述含有一種或多種鹵代烷烴的混合溶劑選自三氯甲烷、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、四氯化碳、和2-氯丁烷中的一種或多種。

本發明所述的β晶型西洛多辛的制備方法，其中所述不良性溶劑選自正己烷、環己烷、石油醚、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、甲乙酮、和甲基叔丁基酮中的一種或多種。

本發明所述的β晶型西洛多辛的制備方法中所述不良性溶劑選自正己烷、環己烷、乙醚、異丙醚、和甲基叔丁基醚。

本發明所述的β晶型西洛多辛的制備方法中所述的溶解是指在50℃下加熱溶解，或在常溫下溶解。

本發明所述的β晶型西洛多辛的制備方法中所述的冷卻或自然降溫的方式是指在0℃-5℃、或在5℃-15℃析晶0-2小時，或在零下15℃～零下25℃析晶48小時以上。

本發明還涉及由上述β晶型西洛多辛的制備方法制備得到的β晶型西洛多辛在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于治療前列腺增生以及其他相關疾病。