[發明專利]楊梅素磺酸及其鹽類化合物以及用途

無效

• 申請號: 201210098223.7
• 申請日: 2012-04-06
• 公開（公告）號: CN102633762A
• 公開（公告）日: 2012-08-15
• 發明（設計）人: 樊獻俄;吳松;張人偉;李來偉;王冬梅;劉海濤;孫繼福
• 申請（專利權）人: 昆明龍津藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30;A61K31/352;A61P9/00;A61P9/08;A61P9/10
• 代理公司: 云南派特律師事務所 53110
• 代理人: 張怡

技術領域

本發明涉及楊梅素磺酸化物、其鹽類化合物，以及這些化合物在制藥方面的用途。

背景技術

中國專利申請201010529319.5公開了一種“檵木葉中提取的黃酮醇苷類化合物及其醫藥用途”，?包括：楊梅素-3-O-β-D-葡萄糖苷、楊梅素-3-O-β-D-半乳糖苷、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷、槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷。該發明還公開了上述黃酮醇苷類化合物的醫藥用途為治療糖尿病視網膜病變。經藥效學試驗證明，從檵木葉中提取的黃酮醇苷類化合物：楊梅素-3-O-β-D-葡萄糖苷、楊梅素-3-O-β-D-半乳糖苷、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷、槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷均能顯著降低血糖值，顯著改善鏈脲佐菌素所致的大鼠糖尿病視網膜病變。

楊梅素（myricetin）屬黃酮類化合物，近年研究發現具有改善微循環，抗氧化，清除自由基，抗血栓等功效。但由于楊梅素在水中溶解度很差，只能作口服制劑，不能作注射劑。文獻上記載，天然黃酮化合物有60余種以磺酸酯形式存在，另外還有少量的以磺酸鹽形式存在。

發明內容

本發明的目的旨在克服現有技術的缺陷，提供一種新的化合物——楊梅素磺酸及其鹽類化合物，能夠增加水溶性，使得其成藥性增強，生物利用度提高，藥效增強，用途得到拓廣。

本發明的另一目的在于提供這種楊梅素磺酸及其鹽類化合物在制藥中的用途。

本發明所述的楊梅素磺酸及其鹽類化合物，其結構式為：

???????????????????????????????????????????????????????????

其中，X為H⁺，Li⁺，Na⁺，K⁺，NH₄⁺，Ca²⁺，?NH₂[C_mH_2m+1]₂⁺，NH₃C_mH_2m+1⁺，NH₂⁺C_nH_2n或堿性氨基酸；m?=1-6，n=3-7。

本發明人從實驗中發現楊梅素對心腦血管具有明顯的生理活性。因楊梅素的水溶性差，很難使其生理活性得到有效的應用，在若干次實驗后，我們發現對其化學結構進行磺酸化的修飾后，能夠增加其水溶性，使之不僅可作口服制劑，還可作成注射劑使用。

本發明涉及楊梅素磺酸及其鹽類化合物在制備治療和預防心腦血管疾病的藥物中的應用。

本發明所述的楊梅素磺酸及其鹽類化合物可以通過以下方法制備：

制備方法：將楊梅素加入適當比例的濃硫酸中，在-20℃~80℃下攪拌反應20~50h，得漿狀液，傾入適宜溶劑中，靜置后析出固體，抽濾至干，得桔紅色固體。用適宜溶劑洗滌，抽濾至干，所得化合物用醇、水或醇/水的混合溶劑溶解，加入相應的無機堿或氨基酸或胺類化合物的溶液，反應完畢，減壓蒸干，得固體。用醇、水或醇/水的混合溶劑重結晶，得目標化合物。

所述的制備方法中，優選適當比例的硫酸為濃硫酸。

所述的制備方法中，優選磺化反應溫度為0℃~80℃，更優選0℃~25℃。

所述的制備方法中，所述的醇包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、異丙醇、異丁醇、叔丁醇。

所述的制備方法中，醇/水的混合溶劑的比例為任意比例。

本發明的楊梅素磺酸及其鹽類化合物進行了如下的藥效學的試驗：

（1）體外試驗：探討受試藥楊梅素磺酸鈉902SS對離體大鼠冠脈(CA)及腦基底動脈(BA)血管的影響。試驗方法：以1μM血管收縮劑U46619預收縮血管，然后累積加入藥物(0.3,1,3,10,30,100,300,1000μM)，觀察SD大鼠心腦血管環的舒張反應；得到藥物對收縮劑的舒張曲線，計算EC50。試驗結果：在離體大鼠腦基底動脈環上，樣品902SS的EC₅₀為0.34?±?0.05?mM，對U46619所介導的SD大鼠腦基底動脈的收縮有舒張作用。