[發明專利]25-羥基維生素D2和1α,25-二羥基維生素D2合成中間體的制備方法

無效

• 申請號: 201210098034.X
• 申請日: 2012-04-06
• 公開（公告）號: CN102643302A
• 公開（公告）日: 2012-08-22
• 發明（設計）人: 鄭保富;薛吉軍;高強;張憲恕;劉榮;劉海旺
• 申請（專利權）人: 上海皓元化學科技有限公司
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18;C07D309/12;C07D307/20;C07C43/188;C07C41/30;C07C69/78;C07C67/293
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技術領域

本發明涉及兩種有機化合物的制備方法，確切地講是25-羥基維生素D₂和1α，25-二羥基維生素D₂的制備方法。

背景技術

式1

如式1所示的25-羥基維生素D₂和1α，25-二羥基維生素D₂，都是動物和人體內鈣磷動態平衡的調節劑^1，2。最近的研究還發現了它們在細胞識別中的活性^{3，4，5}。因此，各種類型的25-羥基維生素D類似物引起了研究者的廣泛興趣，例如維生素D側鏈的衍生物、不同羥基模型的類似物、不同立體構型的類似物，等，都廣泛的應用于多種類型的活性測試中，多個已知的該類化合物在體外體內都展示了很好的活性，顯示了在多種疾病治療中良好的應用效果和潛在的應

¹Hafner，V.；Rutsch，C.；Ding，R.；Heinrich，T.；Diedrichs，L.；Schmidt-Gayk，H.；Walter-Sack，I.；Bommer，J.；Mikus，G.Int.J.Clin.Pharm.Therap.2008，46(3)，131-135.

²Nakane，Masaki；Ma，Junli；Rose，Andrew?E.；Osinski，Mark?A.；Wu-Wong，J.Ruth.J.?Steroid?Biochem.Mol.Biology?2007，103(1)，84-89

³Coyne，D.W.；Grieff，M.；Ahya，S.N.；Giles，K.；Norwood，K.；Slatopolsky，E.Am.J.Kidney?Diseases2002，40(6)，1283-1288

⁴Slatopolsky，E.；Cozzolino，M.；Finch，J.L.Kidney?International?2002，62(4)，1277-1284.

⁵Rown，A.J.；Finch，J.；Slatopolsky，E.J.Lab.Clin.Med.2002，139(5)，279-284.用價值，如治療骨質發育不良、耐維生素D的佝僂病⁶、骨質疏松癥⁷、牛皮癬等維生素D缺乏癥⁸。同時，25-羥基維生素已經成為檢測營養狀況的功能性指標。

根據文獻報道，25-羥基維生素D₂和1α，25-二羥基維生素D₂主要是通過如下式2所示的中間體2和3進行合成，即，化合物3直接脫去羥基上的保護基得到化合物1a或者1b，或者化合物2脫去羥基上的保護基后光照反轉雙鍵得到1a或者1b，其中化合物3可以由化合物2經過光照反轉雙鍵得到。

式2

化合物2和3則主要是通過化合物相應的醛5和6與如下的側鏈化合物7或者8通過Wittig反應、Julia偶聯烯化反應或者Wiitig-Horner反應合成。其中，Julia偶聯烯化反應主要使用如式3所示的化合物7作為側鏈片段，Wittig反應則使用如式3所示的化合物8作為側鏈片段(專利文獻US4847012、US5260290等)。其中，化合物7在用于化合物1a和1b以及它們的類似物合成時，收率很低，而且要通過兩步反應通過偶聯和Na-Hg的脫硫烯化來構筑，操作不便，污

⁶Puschett?J.B.；Genel?M.；Rastegar?A.；Anast?C.；DeLuca?H.F.；Friedman?A.Clin.pharm.Thera.1975，17(2)，202-11.

⁷Balint，E.；Marshall，C.F.；Sprague，S.M.Am.J.Kidney?Diseases?2000，36(4)，789-796.