[發明專利]依達拉奉多晶型物及其制備方法

有效

• 申請號: 201210095549.4
• 申請日: 2012-04-02
• 公開（公告）號: CN102643234A
• 公開（公告）日: 2012-08-22
• 發明（設計）人: 胡秀榮;錢晶晶;顧建明;湯谷平
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07D231/26
• 分類號: C07D231/26
• 代理公司: 杭州中成專利事務所有限公司 33212
• 代理人: 唐銀益

技術領域

本發明涉及藥物化學，具體涉及伊達拉奉(Edaravone)（3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮）的新穎結晶多晶型物及其制備方法，尤其涉及穩定的含兩個結晶水的Ⅱ晶型和無水依達拉奉的Ⅲ晶型及其制備方法。?

背景技術

依達拉奉，化學名稱為：3-甲基-1-苯基-2-吡唑林-5-酮，分子式：C₁₀H₁₀N₂O；分子量：174.20，結構式為：

依達拉奉是一種腦保護劑（自由基清除劑）。腦梗塞急性期患者給予依達拉奉，可抑制梗塞周圍局部腦血流量的減少。它的主要研究機理是通過清除自由基，抑制脂質過氧化，從而抑制腦細胞、血管內皮細胞、神經細胞的氧化損傷。

文獻Justus?LiebigsAnn?Chem.,1987,238:137;?Ber?Dtsch.?Chem.?Ges.,?1983,16:2597和專利US4857542、CN102127020、CN10830852等報道了依達拉奉的合成方法，專利JP2009143902、JP201004782、JP2008280253和CN102204908等則報道了制劑工藝。到目前為止關于依達拉奉晶型的文獻報道有中國專利CN102060771和Acta?Cryst.?E,?2008,64:01924,?但這兩篇文獻報道的其實是同一個晶型，即具有相同的晶體結構和X射線特征衍射譜線等。

許多化合物可以以不同晶型或多晶型物的形式存在，它們具有不同的物理、化學和光譜特性。例如，同一化合物的某些晶型可能比其它晶型更易溶于特定溶劑、流動性更好，或者可能更易于被壓縮，參見，例如，?Knapman,?K.?Morden?Drug?Discoveries,?2000,53;?Dimartino?P.等，J.?Thermal?Anal.,?1997.48:447-458。對于藥物而言，某些固體形式相比于其它形式更易于被生物利用，同時在某些制備、儲存和生物條件下可能更加穩定。因此，發現藥物的新多晶型物可提供許多好處。本發明提供了此定義為形式Ⅱ、Ⅲ的所述化合物的多晶型物，及它們的制備方法。

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發明內容

本發明所要解決的技術問題在于通過對依達拉奉制備方法的研究，獲得穩定性好的結晶型依達拉奉，以及宜于實現工業化的制備方法。

本發明提供一種穩定的依達拉奉Ⅱ晶型。

本發明所述的穩定的依達拉奉Ⅱ晶型，其熱重譜圖顯示在室溫至120℃范圍內，其失重率為13.9%，說明結構中含2份結晶水（見圖1）；其差熱譜圖(DSC)顯示，在48.5℃和68.3℃處有兩個較大的吸熱峰；熔融分解溫度為129.1℃（峰頂值）（見圖2）。

本發明依達拉奉Ⅱ晶型的X射線粉末衍射圖（見圖3），該圖用Rigaku?D/Max-2550?PC測得，以衍射峰的位置（2θ，以度表示）、晶面間距d（以?表示），峰的強度I/I₀?(以百分比%表示)見表1?

表1???依達拉奉Ⅱ晶型的X-粉末衍射的特征衍射譜線?

依達拉奉晶型Ⅱ，在296K下用單晶X衍射衍射分析并確定了晶體結構。晶胞參數見表2；原子坐標、各原子間的鍵長、各原子間的鍵角分別見表3、4、5；晶體結構見附圖3-4。

根據這些結晶學數據證明：Ⅱ晶型的晶體結構包含一個依達拉奉分子和2分子水。結構中的一份水與依達拉奉分子中的羰基氧有強的分子內氫鍵作用,而兩個水分子之間則通過分子間氫鍵相連接（表6為相應的氫鍵表），因此Ⅱ晶型中所包含的這兩個水分子具有較高的穩定性,也表明Ⅱ晶型為含水合物晶型。

表2

依達拉奉Ⅱ晶型的晶系、空間群和晶胞參數

表3

依達拉奉Ⅱ晶型的原子坐標和溫度因子