[發(fā)明專利]丁苯酞或其衍生物在制備治療或預(yù)防放射性腦損傷的藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210094705.5
• 申請(qǐng)日: 2012-04-01
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103356521A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-10-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳應(yīng)柱;黃憗;曹菊林;常猇宇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司;石藥集團(tuán)有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/365
• 分類號(hào): A61K31/365;A61K31/665;A61K31/192;A61P39/00;A61P25/00
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• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物用途領(lǐng)域，具體涉及丁苯酞或其衍生物在制備治療或預(yù)防放射性腦損傷的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

放射性腦損傷是顱內(nèi)腫瘤、腦血管畸形、頭頸部惡性腫瘤治療后產(chǎn)生的一種常見(jiàn)的并發(fā)癥，可導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量下降。隨著直線加速器、X刀、γ刀、光子刀、組織間近距離放療等放射技術(shù)在臨床工作中的廣泛應(yīng)用，放射性腦損傷的發(fā)病率也逐漸提高。本病在臨床上容易被忽視、或者被誤診腫瘤轉(zhuǎn)移或者復(fù)發(fā),影響了本病的早期診斷與治療。

放射性腦損傷的發(fā)病機(jī)制目前尚無(wú)統(tǒng)一的定論，主要有血管損傷、膠質(zhì)細(xì)胞損傷、神經(jīng)元損傷和自身免疫反應(yīng)等學(xué)說(shuō)。目前關(guān)注的焦點(diǎn)主要集中在前兩種。Belka?C,Budach?W,?Kortmann?RD,?et?al.?Radiation?induced?CNS?toxicity?-molecular?and?cellular?mechanisms.?Br?J?Cancer,?2001,85:1233-123公開(kāi)了，關(guān)于有血管損傷、神經(jīng)干細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞-2型星型膠質(zhì)前體細(xì)胞(O-2A細(xì)胞)與成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)目減少和細(xì)胞因子表達(dá)異常等四個(gè)方面因素參與的觀點(diǎn)已被普遍接受。Romero?AA,?Gross?SR,?Cheng?KY,?et?al.?An?age-related?increase?in?resistance?to?DNA?damage-induced?apoptotic?cell?death?is?associated?with?development?of?DNA?repair?mechanisms[J].?J?Neurochem,2003,84(6):?1275?-1287公開(kāi)了，少突膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞是放射性腦損傷的重要靶細(xì)胞。

放射性腦損傷分為三個(gè)階段：急性放射損傷、早期遲發(fā)放射損傷、晚期放射損傷。急性放射損傷的表現(xiàn)，腦水腫、顱內(nèi)壓增高及一過(guò)性神經(jīng)功能障礙等；早期遲發(fā)放射損傷的表現(xiàn)，嗜睡、神經(jīng)功能障礙等；晚期放射損傷的表現(xiàn)，一側(cè)肢體運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)或神經(jīng)反射障礙、失語(yǔ)、癲癇、意識(shí)障礙、神經(jīng)異常、記憶力減退、注意力降低、癡呆等。

關(guān)于放射性腦損傷的治療主要有藥物治療、高壓氧和手術(shù)三種方法。其中藥物最初的治療以皮質(zhì)醇為主，其機(jī)制為抗炎、消水腫、減少細(xì)胞因子釋放、抑制免疫反應(yīng)。其有助于穩(wěn)定毛細(xì)血管的完整性，但不能阻止放射性腦損傷的臨床進(jìn)程。在早期以腦水腫為主要表現(xiàn)時(shí)，激素治療是有效的，通常療程長(zhǎng)，多超過(guò)3個(gè)月，故增加了一些并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，如感染、近端肌無(wú)力、骨質(zhì)疏松等。還有研究報(bào)道用神經(jīng)節(jié)苷酯(GM1)治療放射性腦損傷的患者雖收到了較好的效果，但因其作用機(jī)制不明確，用藥后的不良反應(yīng)無(wú)法預(yù)知。

高壓氧，可提高組織氧分壓，刺激內(nèi)皮生長(zhǎng)因子生成，激活細(xì)胞及血管修復(fù)機(jī)制。Feldmeier等分析74例有關(guān)高壓氧治療放射性腦損傷的報(bào)道，其中67例報(bào)道有治療或預(yù)防效果，未使用高壓氧的病例常需外科治療。因而認(rèn)為，高壓氧可作為放射性腦損傷的常規(guī)治療，并與藥物治療同時(shí)進(jìn)行。然而，如果不正確使用會(huì)存在一些不安全因素，如易燃、易爆、氣壓傷等并發(fā)癥的發(fā)生。

手術(shù)治療，放射性腦壞死患者如果出現(xiàn)進(jìn)行性神經(jīng)功能障礙，顱內(nèi)壓增高，長(zhǎng)期依賴激素治療，影像學(xué)提示廣泛性腦水腫和占位效應(yīng)，可行手術(shù)治療，切除壞死組織。當(dāng)腫瘤復(fù)發(fā)與放射性腦壞死難以鑒別，而病灶占位效應(yīng)又較明顯時(shí)，也應(yīng)積極手術(shù)切除病灶。但開(kāi)顱手術(shù)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)高、成功率低、費(fèi)用高。

綜上所述，現(xiàn)有技術(shù)中對(duì)于放射性腦損傷病的藥物治療方式缺少療效好、作用機(jī)理明確、使用安全的藥物，迫切需要擴(kuò)充備選藥物，以供臨床選擇。

發(fā)明內(nèi)容

丁苯酞（3-正丁苯酞）又名芹菜甲素，是從芹菜籽中分離出來(lái)的一種有效成分，消旋丁苯酞和左旋丁苯酞已作為一種多靶點(diǎn)抗腦缺血藥用于臨床。

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另外，中國(guó)發(fā)明專利CN1565441A于2005年1月9日公開(kāi)了左旋正丁基苯酞的預(yù)防和治療癡呆的用途；中國(guó)專利發(fā)明CN1863523A于2006年11月15日公開(kāi)了左旋丁苯酞在制備預(yù)防和治療腦梗塞的藥物中的應(yīng)用；馬軼濤、周遠(yuǎn)鵬，氨丁苯酞對(duì)血小板聚集功能的影響，中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2000（01），公開(kāi)了丁苯酞的結(jié)構(gòu)衍生物氨丁苯酞對(duì)血小板聚集功能的影響。