[發(fā)明專利]制備抗病毒藥[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210089818.6
• 申請(qǐng)日: 2003-12-10
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102675355A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-09-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: Y·R·彭德里;陳中冰;S·S·帕特爾;J·M·埃文斯;梁勁;D·R·克羅嫩塔爾;G·L·波維爾斯;S·J·普拉薩德;J·T·比恩;石中平;R·N·帕特爾;陳揚(yáng)宇;S·K·里沃尼;A·K·辛;S·王;M·斯托亞諾維克;R·波爾尼亞什克;C·路易斯;J·托塔蒂爾;D·克里什納穆?tīng)柕?/a>;M·X·周;P·維爾謝蒂;A·巴納吉;D·J·庫(kù)塞拉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司
• 主分類號(hào): C07F7/08
• 分類號(hào): C07F7/08;C07F7/10;C07F7/18;C07D473/18;C12P7/62;C07C69/757;C07C67/333;C07C43/178
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 劉健

1.一種制備式66的酯的方法

其中R^a是烷基，苯基，C₁-C₆烷基苯基或C₁-C₆烷氧基苯基；R^b是C₁-C₆烷基；R是C₁-C₄烷基或芐基，該方法包括：

(a)使環(huán)戊二烯鈉

與式R^a(R^b)₂Si-Y的甲硅烷基化試劑反應(yīng)，其中Y是一個(gè)離去基團(tuán)；和

(b)步驟(a)的產(chǎn)物與1，1-二氯乙烯酮反應(yīng)，得到式63的環(huán)丁酮

(c)用能打開(kāi)環(huán)丁酮環(huán)的堿處理步驟(b)的產(chǎn)物；

(d)用還原劑將步驟(c)的產(chǎn)物還原，得到式64的外消旋羧酸

(e)用手性胺處理步驟(d)的產(chǎn)物并將形成的非對(duì)映的鹽分離，拆分步驟(d)產(chǎn)物，得到式65A化合物

其中CA代表手性胺；

(f)將步驟(e)的產(chǎn)物在酸性溶液中加熱，得到式66的酯產(chǎn)物。

2.權(quán)利要求1的方法，其中在步驟(b)由二氯乙酰氯和堿形成該乙烯酮。

3.權(quán)利要求1的方法，其中在步驟(c)中的堿是在叔丁醇中的碳酸鈉。

4.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(d)中還原劑是NaBH₄。

5.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(e)中的手性胺是選自：R，R-(-)-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇，(1R，2R)-(+)-1，2-二苯基乙二胺，R-(-)-1-環(huán)己基乙胺，D-蘇-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇，(1S，2S)-(+)-1，2-二氨基環(huán)己烷，脫氫樅胺，(1R，2R)-1，2-二氨基甲基環(huán)己烷，辛可尼定和辛可寧。

6.權(quán)利要求1的方法，其中在步驟(f)中，該酸性溶液包括一種醇R-OH(其中R是C₁-C₄烷基或芐基)和一種酸的溶液。

7.權(quán)利要求1的方法，其中，

在步驟(b)中，乙烯酮是由二氯乙酰氯和堿形成；

在步驟(c)中，該堿是在叔丁醇中的碳酸鉀；

在步驟(d)中，該還原劑是NaBH₄；

在步驟(e)中，該手性胺是R，R-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇；和

在步驟(f)中，該酸性溶液包括一種醇R-OH(其中R是C₁-C₄烷基或芐基)和一種酸的溶液。

8.下式化合物

其中：

R^a是烷基，苯基，C₁-C₆烷基苯基或C₁-C₆烷氧基苯基；

R^b是C₁-C₆苯基；和

R²⁰是氫或芐基。

9.權(quán)利要求8的化合物，其中

R^a是苯基；

R^b是甲基；和

R²⁰是芐基。

10.一種從稀混合物中分離恩替卡韋或恩替卡韋中間體的方法，該稀混合物含有恩替卡韋和水或含恩替卡韋中間體及其它加工試劑的混合物，所述方法包括：

(a)將該稀混合物吸附在疏水性樹(shù)脂床上；

(b)用水洗該樹(shù)脂床以除去鹽；和

(c)用有機(jī)溶劑從樹(shù)脂床中洗出恩替卡韋或恩替卡韋中間體。

11.權(quán)利要求10的方法，其中疏水性樹(shù)脂是溴化的苯乙烯基樹(shù)脂。