[發明專利]一種制備阿戈美拉?、裥途w的方法

有效

• 申請號: 201210089421.7
• 申請日: 2012-03-30
• 公開（公告）號: CN103360275A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發明（設計）人: 安曉霞;呂鋒;張袁偉
• 申請（專利權）人: 上海希邁醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C233/18
• 分類號: C07C233/18;C07C231/24
• 代理公司: 上海海頌知識產權代理事務所(普通合伙) 31258
• 代理人: 何葆芳

技術領域

本發明涉及一種制備阿戈美拉汀I型晶體的方法，屬于化學藥物制備技術領域。?

背景技術

阿戈美拉汀，化學名稱為：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺；其化學結構式如下：?

阿戈美拉汀由法國施維雅公司首次研制，于2009年在德國、英國等上市，用于治療抑郁癥。其具有雙重作用機制：其一是褪黑激素12(MTIMT2)受體激動劑，其二是五羥色胺2c(5HT2c)受體拮抗劑。這些性質使其具有中樞神經系統活性，尤其具有治療重癥抑郁、季節性情感障礙、睡眠障礙、心血管病狀、消化系統病狀、由于時差導致的失眠和疲勞、食欲障礙和肥胖的活性。專利EP0447285中公布了阿戈美拉汀化學結構及其作為抗焦慮劑、抗抑郁劑、抗精神病藥等用途。?

關于阿戈美拉汀的制備方法在歐洲專利文獻EP0447285和中國專利文獻CN101041629中已有描述。目前，關于阿戈美拉汀晶型的報道很多，例如：中國專利文獻CN200910089360.2中公開了一種晶型X，是將阿戈美拉汀與異丙醚混合加熱，直至溶解完全，然后蒸出異丙醚而得；中國專利文獻CN200910191253.0中公開了一種晶型A，是將阿戈美拉汀在室溫下溶解于適宜的溶劑中，然后在10℃以下析晶而得；中國專利文獻CN200910191253.0中還公開了一種晶型B，是將阿戈美拉汀溶解于適宜的烴類溶劑中，再加入反溶性烴類溶劑，使在10℃以上析晶而得；中國專利文獻CN200910191253.0中還公開了一種晶型C，是將阿戈美拉汀熔化，再加入到反溶性溶劑中使其結晶而?得；中國專利文獻CN200910309429.8中公開了一種晶型VII，是通過少量乙醇、甲醇、異丙醇或其混合溶劑加熱溶解阿戈美拉汀，然后趁熱滴加水至渾濁，再冷卻析晶而得；中國專利文獻CN200610108396.7中公開了一種晶型III，是將阿戈美拉汀加熱熔化，然后緩慢冷卻制備而得。阿戈美拉汀I型晶體已在文獻ActaCryst，1994，C50，907～910中進行了詳細的描述，且中國專利文獻CN200910228683.5中也公開了一種制備阿戈美拉汀I型晶體的方法，是將阿戈美拉汀粗品溶于親水性有機溶劑中，過濾，然后將濾液在攪拌下滴入水中，析晶而得；中國專利文獻CN200910245029.5中公開了另一種制備阿戈美拉汀I型晶體的方法，是將阿戈美拉汀粗品溶于DMF中，過濾，濾液倒入快速攪拌的蒸餾水中，維持15-45分鐘，過濾，干燥而得；中國專利文獻CN201010267964.4中公開了又一種制備阿戈美拉汀I型晶體的方法，是將阿戈美拉汀加入酰胺與水的混合溶劑中，加熱使其溶解，然后降溫，析晶而得。?

綜上所述可見，阿戈美拉汀不僅存在多種晶型，而且同一種晶型可有多種獲得條件，說明高純度單一晶型的阿戈美拉汀的工藝很難控制，均存在重現性差、穩定性不高的問題，很難滿足工業化生產要求，不利于阿戈美拉汀制劑的質量控制。?

發明內容

針對現有技術存在的上述問題，本發明的目的是提供一種工藝簡單、重現性好、收率高、適合工業化生產及HPLC純度高的阿戈美拉汀I型晶體的制備方法。?

為實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：?

一種制備阿戈美拉汀I型晶體的方法，是將阿戈美拉汀粗品加入親水性有機溶劑中，加熱回流至溶解，溶解后再回流10～60分鐘，然后自然降溫到10～30℃，在攪拌下滴加冰水，滴畢，冰浴下析晶，過濾，干燥；所述的親水性有機溶劑為一元醇、酰胺、酮、腈、二元醇、二元醇單醚、四氫呋喃、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮或1，4-二氧六環。?

作為進一步優選方案，所述的親水性有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、丙酮、2-丁酮、乙腈、丁二腈、乙二醇、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙二醇單丁醚、四氫呋喃、?二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮或1，4-二氧六環。?

作為更進一步優選方案，所述的親水性有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙二醇或四氫呋喃。?

作為進一步優選方案，1克阿戈美拉汀粗品使用親水性有機溶劑的體積為1～20毫升。?

作為更進一步優選方案，1克阿戈美拉汀粗品使用親水性有機溶劑的體積為2～8毫升。?

作為進一步優選方案，滴加的冰水體積是親水性有機溶劑體積的1～20倍。?

作為更進一步優選方案，滴加的冰水體積是親水性有機溶劑體積的2～8倍。?

作為進一步優選方案，析晶溫度控制在0～5℃，析晶時間為1～3小時。?