[發(fā)明專利]頭孢西丁酯化前體藥物化合物及口服制劑

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210088577.3
• 申請(qǐng)日: 2012-03-30
• 公開（公告）號(hào): CN102633816A
• 公開（公告）日: 2012-08-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李莎
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 李莎
• 主分類號(hào): C07D501/57
• 分類號(hào): C07D501/57;A61K31/546;A61P31/04
• 代理公司: 成都天嘉專利事務(wù)所(普通合伙) 51211
• 代理人: 趙麗

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類以第二代頭孢菌素類抗菌素頭孢西丁為有效成分的酯化前體藥物化合物及其成鹽化合物以及其口服制劑，屬于藥物化合物領(lǐng)域。

背景技術(shù)

頭孢西丁鈉為第二代半合成頭孢菌素（屬頭霉素類抗生素），由美國默沙東公司研制開發(fā)，1974年上市，隨后在世界20多個(gè)國家上市，1992年注射劑在中國上市，2002年原料藥在中國上市。在美國上市的注射用頭孢西丁鈉商品名為“MEFXOIN^?”（或稱“美福仙^?”），F(xiàn)DA批準(zhǔn)的規(guī)格為1.0、2.0g。臨床上主要用于敏感菌（如：金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、變形桿菌屬、摩氏摩根氏菌、普羅威登斯菌屬、消化鏈球菌屬、擬桿菌屬等）引起的腹膜炎和其它腹腔內(nèi)、盆腔內(nèi)、婦科感染，敗血癥，心內(nèi)膜炎，尿路感染(包括淋病)，呼吸道感染，骨關(guān)節(jié)感染，皮膚軟組織感染。本品為粉針劑，可靜注或靜脈滴注或肌注。頭孢西丁鈉對(duì)厭氧菌、尤其是脆弱類桿菌的作用較其它頭孢菌素類強(qiáng)。由于頭孢西丁對(duì)厭氧菌有高效抗菌作用，還保留了對(duì)需氧菌的極強(qiáng)抗菌活性，這一對(duì)需氧菌和厭氧菌均有較強(qiáng)活性的廣譜抗菌藥在臨床治療厭氧菌感染或混合感染中，將可能成為有前途并作為替代目前聯(lián)合用藥的一種選擇。因此，臨床上可有效地治療敏感菌引起的腹膜炎和其它腹腔內(nèi)、盆腔內(nèi)、婦科感染，敗血癥，心內(nèi)膜炎，尿路感染(包括淋病)，呼吸道感染，骨關(guān)節(jié)感染，皮膚軟組織感染，總有效率為74%。

頭孢西丁鈉是一種頭孢霉素衍生物，與頭孢菌素不同之處在于其β-內(nèi)酰胺環(huán)7號(hào)位上含有一個(gè)甲氧基。這種結(jié)構(gòu)上的差異使頭孢西丁在耐受革蘭陰性菌所產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶的降解作用方面與現(xiàn)有的頭孢菌素衍生物不同。細(xì)菌產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶是其耐藥的主要機(jī)制，而由質(zhì)粒介導(dǎo)的超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)是對(duì)新一代β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的主要原因。實(shí)驗(yàn)顯示頭孢西丁鈉對(duì)產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的敏感率為94.88％，是對(duì)付產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的最有效的藥物之一。由于頭孢西丁鈉卓越的耐酶能力和短時(shí)強(qiáng)大的殺菌能力，使其在產(chǎn)酶菌菌株感染及難治性、復(fù)雜性細(xì)菌感染中表現(xiàn)出極佳的治療效果。

頭孢西丁鈉是半合成頭霉素類抗生素，由于抑制了細(xì)菌細(xì)胞壁合成而殺滅細(xì)菌，其結(jié)構(gòu)與頭孢替坦和頭孢美唑一樣，在7位C原子上具有一反式甲氧基，從而增強(qiáng)了對(duì)產(chǎn)β‐內(nèi)酰胺酶細(xì)菌酶解的抵抗性。頭孢西丁對(duì)許多G-和G+需氧及厭氧菌都有抗菌活性，臨床療效高，毒副作用低，過敏反應(yīng)極少，是較理想的抗感染藥物，可廣泛用于臨床各種感染性疾病的防治。

本品吸收迅速，血藥濃度高，組織滲透性好。各臟器及體液（如，尿、膽汁、痰液、腹水）中均有較高藥物濃度，從而大大提高了殺菌力。本品不代謝，主要經(jīng)腎從尿液中以原形排泄。血藥濃度和藥物消除半衰期則隨腎功能損傷程度而明顯增大。

在多種動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行的頭孢西丁鈉急性毒性試驗(yàn)、特殊毒性等試驗(yàn)表明，只有當(dāng)其用量超過人用劑量時(shí)，如給大鼠和小鼠注射約為人用最大劑量的1-7和1.5倍時(shí)，才觀察到胎兒體重略有下降，但未見致畸性或胎兒毒性。未見其它嚴(yán)重的不良反應(yīng)報(bào)道。此外，安全性試驗(yàn)結(jié)果表明，頭孢西丁鈉靜脈和肌肉注射給藥，不會(huì)引起血管變性和肌肉壞死等刺激反應(yīng)，亦不會(huì)引起豚鼠的變態(tài)反應(yīng)，也未見凝集和溶血現(xiàn)象。因此，本品在毒理學(xué)方面表現(xiàn)出了良好的安全性。具有廣譜、高效、耐酶、低毒等特點(diǎn)，是臨床上廣泛應(yīng)用的抗感染口服藥物。

目前作為臨床治療效果較好的頭孢類化合物，在已有結(jié)構(gòu)中只有注射用頭孢西丁鈉，未見其它結(jié)構(gòu)的報(bào)道。作為粉針劑，只可靜注或靜脈滴注或肌注，但其最大的缺點(diǎn)在于給藥時(shí)的局部疼痛，給病人生理及精神上造成極大的痛苦，且均需到專業(yè)機(jī)構(gòu)才能進(jìn)行，靜脈滴注占時(shí)間也較長，無法滿足不同人群的需求。擴(kuò)展頭孢西丁類化合物結(jié)構(gòu)，以擴(kuò)展其用途成了急需要解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在克服注射用頭孢西丁鈉用法單一，使用不方便，無法滿足不同人群需求的缺陷，提供一種頭孢西丁酯化前體藥物化合物及其成鹽化合物以及口服制劑。該藥物化合物可作為口服制劑使用，從而減少了病人因注射用藥時(shí)的痛苦，擴(kuò)展了用途，使用藥更安全。

本發(fā)明是通過實(shí)施如下的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的：

本發(fā)明的特征在于：以下列結(jié)構(gòu)式（Ⅲ）表示的以頭孢西丁為有效成分的酯化前體藥物化合物：

（Ⅲ）?

化學(xué)名為：（6R,7S)-3-（氨基甲酰氧甲基）-7-甲氧基-8-氧代-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-5-硫雜-1-雜氮雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-1-[[(環(huán)己基氧基)羰基]氧基]乙酯。