[發明專利]涂層組合物、涂布有該涂層組合物的固體制劑以及制備該固體制劑的方法

有效

• 申請號: 201210087493.8
• 申請日: 2012-03-29
• 公開（公告）號: CN102727458A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發明（設計）人: 深澤美由紀;西山裕一;星野貴史
• 申請（專利權）人: 信越化學工業株式會社
• 主分類號: A61K9/36
• 分類號: A61K9/36;A61K9/22;A61K9/16;A61K9/52
• 代理公司: 北京市隆安律師事務所 11323
• 代理人: 權鮮枝

技術領域

本發明涉及能延緩藥物釋放的涂層組合物、涂布有該涂層組合物的固體制劑以及制備該固體制劑的方法。

背景技術

近年來，已闡釋藥物的藥代動力學或藥理效果具有時間依賴性，從而提出了各種藥物遞送系統來使藥物在精確的發病部位起作用。作為口服藥物，緩釋制劑和持續釋放制劑等是已知的。

針對這種緩釋制劑，已公開通過用兩種以上丙烯酸類聚合物的水分散體涂布含藥物的芯部而獲得并且控制用于溶解涂膜的pH以調節藥物的釋放的控釋制劑(JP?08-143476A)、用水不溶性聚合物的分散體涂布包含藥物和崩解劑的芯部以獲得具有滯后時間的制劑的方法(JP?2009-191034A)和用包含無機物質和水不溶性聚合物的溶液涂布包含藥物和崩解劑的芯部以獲得具有滯后時間的制劑的方法(JP?2000-128779A)。此外，糖衣涂布也作為獲得具有滯后時間的制劑的涂布方法為人所知。此外，通過將水溶性纖維素醚與纖維素基腸溶基材混合獲得的用于涂布溶液的組合物的實例包括用于口服持續釋放制劑的組合物(JP?2006-507298T，其是WO2004/041244的國家階段公開)和用于組合制劑的緩釋部分的用于涂布溶液的組合物(JP?2010-505943T，其是WO?2008/044862的國家階段公開)。

發明內容

如JP?08-143476A中所述的使用丙烯酸類聚合物的方法中，制劑開始釋放藥物的時間不受控制，但是通過制劑溶于其中的溶液的pH，溶解受到控制。由于胃液等的pH水平的個體差異，精確地調節藥代動力學是非常困難的。JP?2009-191034A中所示的水不溶性聚合物分散體的涂布不能提供均勻膜，從而控制滯后時間(其中制劑不釋放藥物)和滯后時間后的藥物釋放性能非常困難。此外，不是聚合物溶液而是聚合物分散體的涂布不能提供均勻膜，無法確保穩定的滯后時間。JP?2000-128779A中所示的包含無機物質和水不溶性聚合物的溶液的涂布需要大量的無機物質來形成膜，從而會擔心這種物質在給藥時引起不舒服的食感或者擔心涂布過程中工作性能差。從而，強烈需要開發能容易地制備且不需要高端藥物制備技術的緩釋制劑。

另一方面，JP?2006-507298T(其是WO?2004/041244的國家階段公開)公開了將水溶性纖維素醚以按重量計約5％的量加入腸溶基材以形成孔的持續釋放方法。然而，所得混合物包含過量比例的腸溶基材，使得不能實現藥物在胃中迅速溶解。

JP?2010-505943T(其是WO?2008/044862的國家階段公開)公開了一種方法，其中將水不溶性聚合物、腸溶聚合物和水溶性聚合物加入延遲溶解部分并將所得混合物與立即溶解部分組合以形成延遲的立即釋放。由于加入的水溶性聚合物的量小至按重量計約10％，不能實現藥物在胃中迅速溶解。

糖衣可在制備后立即提供穩定的滯后時間和穩定的溶解。然而，蛋白(其是用作粘合劑的明膠的主要組分)變性使得存在溶解隨時間而延遲的問題。從而，需要不引起溶解隨時間而變化的涂布方法。

本發明的目的是提供緩釋制劑的涂層組合物，其不會發生隨時間而變化并能在一段時間(滯后時間)后在胃中迅速釋放藥物，在所述一段時間(滯后時間)內固體制劑不會釋放藥物；涂布有所述涂層組合物的固體制劑；和制備該固體制劑的方法。

本發明的發明人為了通過簡單方法制備不具有隨時間而變化并能提供均勻膜的涂層組合物和開發能在滯后時間后在胃中迅速釋放藥物的緩釋制劑，已進行了大量研究。結果，發現可僅通過用至少包含非離子水溶性纖維素醚和纖維素基腸溶基材的涂層組合物覆蓋含藥物的芯部來實現上述目的，導致完成本發明。

根據本發明，提供了至少包含非離子水溶性纖維素醚和纖維素基腸溶基材的涂層組合物，其中所述非離子水溶性纖維素醚與纖維素基腸溶基材的重量比為95∶5至65∶35。還提供了至少包含含藥物的芯部和覆蓋所述芯部的涂層組合物的固體制劑，其中在滯后時間后所述藥物在胃中迅速溶解。換句話說，提供了時間滯后制劑。還提供了制備固體制劑的方法，其至少包含如下步驟：將所述涂層組合物在溶劑中的溶液施加到含藥物的芯部上；和干燥以除去所述溶劑。

根據本發明，含藥物的芯部用至少包含非離子水溶性纖維素醚和纖維素基腸溶基材的涂層組合物覆蓋，從而具有滯后時間的藥物可在滯后時間后釋放并且實現藥物在胃中迅速溶解。此外，可通過改變組合物或涂層組合物的涂布量來控制滯后時間。此外，具有受控滯后時間的組合物可用作糖衣的替代物。

附圖說明

圖1顯示了實施例1至3、6和10的溶解測試結果；