[發(fā)明專利]siRNA微乳載體及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210087244.9
• 申請日: 2012-03-29
• 公開（公告）號(hào): CN102805726A
• 公開（公告）日: 2012-12-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡晉紅;彭程
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/107
• 分類號(hào): A61K9/107;A61K48/00;A61K47/34
• 代理公司: 上海元一成知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31268
• 代理人: 趙青

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種可將特定疾病相關(guān)基因的siRNA包封于其中的經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)——siRNA微乳載體及其制備方法。

背景技術(shù)

基因治療是疾病治療理念、技術(shù)和方法中的重大突破，其中RNA干擾現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)及siRNA的應(yīng)用為基因治療提供了新的手段，也豐富了基因藥物開發(fā)的內(nèi)容。RNA干擾(RNA?interfering，RNAi)現(xiàn)象是由與靶基因序列同源的雙鏈RNA(double-stranded?RNA，dsRNA)裂解成由21～25個(gè)核苷酸組成的小干擾RNA(small?interfering?RNA，siRNA)而引發(fā)的廣泛存在于生物體內(nèi)的序列特異性基因轉(zhuǎn)錄后的沉默過程(參見文獻(xiàn)①Hannon?GJ.RNA?interferences.Nature.2002Jul?11；418(6894)：244-51.②Dykxhoorn?DM，Novina?CD，Sharp?P.Killing?the?messenger：Short?RNAs?that?silence?gene?expression.Nat?Rev?Mol?Cell?Biol.2003Jun；4(6)：457-67.)。目前RNAi技術(shù)被廣泛應(yīng)用于基因功能研究領(lǐng)域，而且在疾病治療領(lǐng)域也日益引起重視。其相對于傳統(tǒng)藥物和抗體治療的優(yōu)勢在于：(1)siRNA設(shè)計(jì)遠(yuǎn)比一個(gè)化學(xué)藥物或抗體藥物的設(shè)計(jì)合成制備周期要短，因?yàn)樗衧iRNA藥物的合成路線是一樣，而每一個(gè)化學(xué)藥物都有其特殊性；(2)siRNA藥物可靶向任何一個(gè)基因，包括藥物或抗體不能靶向的基因或蛋白；(3)其對致病基因的高特異性也是傳統(tǒng)藥物無法相比的；(4)因?yàn)樗衧iRNA具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)是相似的，不需要專門的研究。因此RNAi技術(shù)可以大大簡化藥物研發(fā)過程，基于以上優(yōu)點(diǎn)，可以看到以siRNA作為治療手段的前景誘人，許多科研機(jī)構(gòu)在致力于研究siRNA藥物，甚至一些公司已經(jīng)開始開發(fā)這類藥物，并進(jìn)入I期或II期臨床實(shí)驗(yàn)或臨床前實(shí)驗(yàn)，目前的siRNA藥物主要是針對黃斑變性、病毒(如HIV)感染，炎癥性疾病(如哮喘)及腫瘤等，涉及的基因主要有VEGF、VEGFR、IL4R等(Liu?G，Wong-Staal?F，Li?QX.Development?of?new?RNAi?therapeutics.Histol?Histopathol.2007?Feb；22(2)：211-7.)。siRNA用于科研或藥物研發(fā)，其給藥方式一般為整體給藥，如靜脈注射，或局部給藥，如皮內(nèi)、皮下注射，吸入、滴入。siRNA治療學(xué)面臨的主要問題是給藥方法問題，幾家RNAi治療學(xué)公司正在通過開發(fā)復(fù)合給藥系統(tǒng)發(fā)展siRNA治療學(xué)。第一類RNAi技術(shù)治療學(xué)方法是將siRNA直接應(yīng)用到病變的部位。例如，Sirna公司的先導(dǎo)siRNA分子就是直接注射到眼部，用以治療年齡相關(guān)的黃斑退化癥；位于麻省劍橋市的Alnylam制藥公司是將siRNA直接吸入肺部，治療呼吸道合胞體病毒感染。據(jù)Sirna(舊金山)公司負(fù)責(zé)科研工作的副總裁Berry?Pollisk講道：“核酸治療學(xué)還是一種理想中的治療方法，最終還有待去實(shí)現(xiàn)。咎其原因，完全是由于對給藥系統(tǒng)沒有給予足夠的重視，對這個(gè)問題的重要性也沒有作出準(zhǔn)確的判斷。”麻省理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院專門從事RNAi研究的Philip?D.Zamore說，“我們對RNAi治療學(xué)中的藥物輸送系統(tǒng)問題保持一種樂觀的態(tài)度。向肺部給藥很有希望，但如果想向肺部以外的其他器官或組織給藥，那還需要做很多工作。如果你已經(jīng)能將RNAi輸送到肝臟和肺臟，并不意味著就完成了RNAi給藥方法研究的使命，因?yàn)椴煌M織和器官的給藥方法不同，所需要的輔助材料和藥物載體也不同。有好多人患有不同的組織和器官疾病，意味著需要很多的給藥系統(tǒng)和方法。”(張殿增(編譯)，RNAi技術(shù)產(chǎn)業(yè)化最新動(dòng)向.生物技術(shù)世界，2007，(1))

因此，siRNA作為藥物用于治療主要的瓶頸問題主要是：一個(gè)是穩(wěn)定性的問題，siRNA非常容易被環(huán)境中的核酸酶水解而失去活性；另一個(gè)是轉(zhuǎn)運(yùn)問題，目前用于局部基因敲除的siRNA經(jīng)常采用皮下注射或靶器官注射，但這些方法不方便真正應(yīng)用于臨床，只能用于科研中的動(dòng)物給藥。目前對于siRNA藥物研發(fā)，還沒有經(jīng)皮給藥的給藥模式，因?yàn)槿狈?jīng)皮給藥的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。

目前尚無文獻(xiàn)報(bào)道一種能夠有利于保護(hù)siRNA的穩(wěn)定性，又要有利于其順利透過皮膚或粘膜的siRNA載體。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明擬在研究一種將siRNA包封于其中，能夠?qū)崿F(xiàn)經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)的載體，同時(shí)解決siRNA的穩(wěn)定性和經(jīng)皮或經(jīng)粘膜的轉(zhuǎn)運(yùn)問題。