[發明專利]光學純5-氧代三環[2,2,1,02,6]庚烷-3-羧酸的制備方法

有效

• 申請號: 201210086744.0
• 申請日: 2012-03-29
• 公開（公告）號: CN103360241A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發明（設計）人: 孫宏斌;徐紅;龔彥春
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07C62/38
• 分類號: C07C62/38;C07C51/487
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及化學領域，具體涉及光學活性5-氧代三環[2，2，1，0^2，6]庚烷-3-羧酸及其手性胺鹽的制備。?

背景技術

前列腺素(Prostaglandins，PGs)是一類重要的內源性生理活性天然產物，在生物組織中含量極低，其于1930年由尤勒(von?Enler)發現，其骨架是為含一個五元環的20個碳原子的羧酸，根據五元環的結構差異，天然的前列腺可為PGA，PGB，PGC，PGE和PGF等類型，前列腺素對生殖系統，神經系統，呼吸系統，內分泌等系統都有作用。?

通過對天然前列腺素的研究，以及對其結構改造出現了一大批前列腺素類藥物，用途十分廣泛，如用于引產的藥物地諾前列酮(PGE₂)，用于心血管疾病治療的前列地爾(PGE₁)，用于青光眼治療的藥物曲伏前列腺素(Travoprost)與拉坦前列腺素(Latanoprost)等等(圖1)。?

圖1?

自從E.J.Corey完成天然的前列腺素全合成至現在，已30余年了。在此期間有機合成化學家和生物化學家們做了大量工作，發展了多條全合成路線，所用的起始原料多種多樣，有環戊二烯、橋式雙環戊二烯、降冰片二烯、茚滿醇、D-葡萄糖以及L-赤癬糖等。這些路線中的關鍵中間體有Corey醇、γ-內酯物、雙環?己烷等。其中E.J.Corey在US?3992438公開的的路線以降冰片二烯為原料合成重要中間體Corey內酯化合物，該路線反應條件溫和、步驟少，因此具有一定的優勢，已成為制備天然前列腺素及其衍生物的常用路線之一。降冰片二烯經過Prins反應和Jones氧化得到外消旋體5-氧代三環[2，2，1，0^2，6]庚烷-3-羧酸，即(±)-1。其中異構體(+)-(1S，2R，3R，4R，6S)-5-氧代三環[2，2，1，0^2，6]庚烷-3-羧酸(CAS號：50703-32-7)，即(+)-1，是合成各種常見前列腺素化合物必需的構型，因此如何通過可工業化的方式大量制備該光學純異構體顯得尤為重要(圖2)。?

圖2?

已有報道的制備光學活性5-氧代三環[2，2，1，0^2，6]庚烷-3-羧酸方法主要有：?

1.化學拆分法?

利用5-氧代三環[2，2，1，0^2，6]庚烷-3-羧酸消旋體體與S-(-)-α-苯乙胺，又稱L(-)-α-甲基芐胺成鹽，利用兩種異構體所成手性胺鹽在特定溶劑中的溶解度差異達到分離目的(J.Med.Chem.1980，2，10，1072-1077；Liebigs?Ann.Chem.1987，321-326)。?

2.生物拆分法?

代表性的有如下兩種：?

(1)首先將5-氧代三環[2，2，1，0^2，6]庚烷-3-羧酸消旋體的3位羧基甲酯化，從南極假絲酵母菌中提取脂肪酶SP526，在特定的磷酸鹽緩沖溶液中，選擇性的水解(-)-1甲酯衍生物的甲酯鍵(Synthesis，1996，7，823-825)，隨后分離出(+)-1的甲酯衍生物，繼而水解得到(+)-1。?

(2)首先將5-氧代三環[2，2，1，0^2，6]庚烷-3-羧酸消旋體的3位羧基丙酯化，馬克思克魯維酵母菌中的一種脂肪酶可以在特定的溶劑中選擇性的還原(-)-1丙基酯衍生物的5位羰基(Tetrahedron，2005，16，3279-3282)，而對(+)-1丙基酯衍生物的5位羰基無影響，所得到的醇酮混合物利用吉拉德試劑法分離，最后水解丙基酯從而得到到光學活性5-氧代三環[2，2，1，0^2，6]庚烷-3-羧酸。?

上述兩種制備光學活性的5-氧代三環[2，2，1，0^2，6]庚烷-3-羧酸的方法中，化學拆分法手性拆分劑α-苯乙胺與酸所成有機鹽的結晶性不佳，試驗操作的重現性差，收率太低，且拆分的溶劑多是混合溶劑，不利于工業化連續生產及回收利用。由于化學拆分法的不足，尋求生物拆分法的研究一直在進行，已經開發了數種方法。但目前所開發的生物拆分法酶催化效率很低，且相應的緩沖體系對pH，溫度等條件的要求比較高，反應體積較大，所用部分酶的價格比較昂貴，來源少，也不適合規模化制備。因此，迫切需要建立一種經濟可工業化放大的制備光學活性5-氧代三環[2，2，1，0^2，6]庚烷-3-羧酸的方法。?

發明內容