[發明專利]一種奧扎格雷的制備方法

有效

• 申請號: 201210086641.4
• 申請日: 2012-03-29
• 公開（公告）號: CN102633723A
• 公開（公告）日: 2012-08-15
• 發明（設計）人: 曹捷;高帆;周戰;尚磊
• 申請（專利權）人: 西藏易明西雅生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D233/56
• 分類號: C07D233/56
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種奧扎格雷的制備方法。

背景技術

血栓病是人類和動物在存活期間，血管內形成異常的血凝塊造成的疾病。血栓的形成包括許多有關因素，如血管壁、血小板、凝血和溶血、血流和血液粘稠度等。血栓病是由許多不同疾病、不同原因引起的一組并發癥。由于各種基礎疾病的差異、血栓栓塞部位的不同，血栓病的臨床表現也各不相同。1、動脈血栓形成見于：(1)冠狀動脈硬化性心臟病：當冠狀動脈分支或主干形成血栓引起心肌缺血時，可出現心絞痛或心肌梗死；(2)腦動脈血栓形成：可導致一過性腦缺血發作、腦梗死引起偏癱、意識障礙或視網膜中心動脈閉塞引起雙目失明；(4)周圍動脈閉塞性疾病：如腸系膜動脈血栓形成及四肢動脈血栓形成，引起肢端疼痛及肢體缺血性壞死等。2、靜脈血栓形成見于：(1)血栓性靜脈炎；(2)深靜脈血栓形成和肺栓塞。3、微循環血栓形成見于：(1)血栓性血小板減少性紫癲；(2)溶血性尿毒癥綜合征；(3)體外循環血栓形成；(4)其他：如暴發性紫癲和彌散性血管內凝血。

奧扎格雷為血栓烷(TX)合酶抑制劑，能阻礙前列腺素H2(PGH2)生成血栓烷A₂(TXA₂)，促使血小板所衍生的PGH₂轉向內皮細胞，內皮細胞用以合成PGI₂，從而改善TXA₂與前列腺素PGI₂的平衡異常。奧扎格雷具有抑制血小板的聚集和擴張血管作用。在臨床上，以奧扎格雷為原料制備的奧扎格雷鈉主要用于治療急性血栓性腦梗死和腦梗死所伴隨的運動障礙。

藥物原料的純度與雜質與藥物的質量、安全性、穩定性密切相關，藥物的純度與雜質控制對于保證藥物的效能，降低藥物的不良反應起著很關鍵的作用。因此，提高奧扎格雷的純度、降低雜質的含量，是很多醫藥科研工作者研究的重點。

發明內容

基于上述原因，申請人在研究奧扎格雷制備工藝過程中，意外的發現，以鹽酸奧扎格雷為原料，經過堿化后，通過控制水和堿的量，控制析晶溶液的pH值等一系列參數，制備得到奧扎格雷，本發明制備方法得到的奧扎格雷純度可以達到99.8％以上，有關物質小于0.1％，符合日本藥典關于奧扎格雷的質量要求，也符合ICH關于仿制藥的要求。采用該方法得到奧扎格雷，在強光、高溫、高濕條件下，奧扎格雷含量幾乎沒有變化，有關物質增加沒有變化，說明本發明制備方法得到的奧扎格雷穩定性更好，有利于運輸和儲存，可以作為注射制劑原料使用。

本發明通過下述技術方案實現的。

一種奧扎格雷的制備方法，取鹽酸奧扎格雷一水合物，加水，加熱，溶解完全，加入堿溶液，攪拌，測定溶液pH值，降溫，靜置，濾過，濾餅水洗，干燥，得到奧扎格雷。

上述制備方法中：加水重量優選的為：鹽酸奧扎格雷一水合物重量的5-7倍。

上述制備方法中，加熱的溫度優選為：35℃-40℃。

上述制備方法中，加入堿的量優選為：堿與鹽酸奧扎格雷一水合物的摩爾比為1∶1，堿優選為氫氧化鈉或氫氧化鉀。

上述制備方法中，其中攪拌時控制攪拌速度優選為300-800轉/分鐘。進一步優選為300-600轉/分鐘。

上述制備方法中，其中測定溶液的pH值優選為4.5-5.5。進一步優選為5.0。上述溶液的pH值對于產品收率、純度等有著很大的影響，因此當溶液pH值大于5.5時，可以使用無機酸進行調節。

上述制備方法中，靜置的溫度優選為0℃-5℃，靜置的時間優選為2-6小時。

上述制備方法，其中干燥溫度優選為50℃-70℃。進一步優選為60℃

上述制備方法，其中制備方法得到的奧扎格雷為原料制備的奧扎格雷鈉。

上述制備方法中鹽酸奧扎格雷一水合物可以從市場購買所得，也可以按照現有技術制備所得。現有技術中所述的“鹽酸奧扎格雷”應為“鹽酸奧扎格雷一水合物”。

上述制備方法可以作為合成的奧扎格雷粗品的純化工藝。比如采用不同合成方法得到奧扎格雷粗品，制備成鹽酸奧扎格雷后，再通過上述所述工藝方法，制備得到奧扎格雷。

本發明具有下述有益的技術效果：

(1)上述制備方法產品收率可以達到85％以上；

(2)本發明制備方法得到的奧扎格雷的純度達到99.9％以上，有關物質小于0.1％；

(3)本發明制備方法得到的奧扎格雷具有非常好的穩定性，經過高溫、高濕、高強光條件下，奧扎格雷純度及有關物質變化不大；