[發明專利]一種酶促式斷裂PEG化脂質材料

有效

• 申請號: 201210084929.8
• 申請日: 2012-03-28
• 公開（公告）號: CN102600080A
• 公開（公告）日: 2012-07-25
• 發明（設計）人: 孫遜;萬瑜;張志榮;龔濤
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/42;A61K48/00;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及一種制備脂質體的新型的PEG化脂質材料，具體涉及酶促式斷裂PEG化脂質材料。

背景技術

經過多年的研究與發展，脂質體已廣泛用作抗癌藥物的載體。美國FDA目前已批準脂質體制劑用于惡性腫瘤的臨床治療，如：阿霉素脂質體，柔紅霉素脂質體等（Davis,?M.?E.,?Chen,?Z.?G,?Shin,?D.?M.?,?Nanoparticle?therapeutics:?An?emerging?treatment?modality?for?cancer.?Nat.?Rev.?Drug?Discov.?2008,7,?771-782.）。另外隨著基因藥物治療的發展，脂質體在腫瘤的基因治療領域中也充當著重要的載體角色。

然而普通脂質體在腫瘤治療的應用過程中存在以下問題：傳統的脂質體在體內很容易被網狀內皮系統（RES）快速清除，在體內循環時間短從而不容易達到腫瘤部位（G.L.?Scherphof,?J.?D.,?H.H.?Spanjer,?J.T.P.?Derksen,?F.H.?Roerdink.,?Uptake?and?Intracellular?Processing?of?Targeted?and?Nontargeted?Liposomes?by?Rat?Kupffer?Cells?In?Vivo?and?In?Vitro.?Ann.?NY.?Acad.?Sci.?1985,446?368–384.）；傳統脂質體在體內易聚集于肝和脾，而靶向到腫瘤組織的藥物較少，特定靶向性不強；另外，傳統脂質體的穩定性較差。

研究表明，聚乙二醇（PEG）修飾脂質體可以顯著地解決傳統脂質體存在的弊端。經在脂質體膜層嵌入PEG，利用PEG的強親水性和柔軟性而在脂質體表面形成水分子層，阻斷體內生物素等分子與脂質體結合，避免了脂質體被免疫系統吞噬，大大延長脂質體體內消除半衰期（Papahadjopoulos?D,?A.?T.,?Gabizon?A,?Mayhew?E,?Matthay?K,?Huang?SK,?Lee?KD,?Woodle?MC,?Lasic?DD,?Redemann?C,?et?al.,?Sterically?stabilized?liposomes:?improvements?in?pharmacokinetics?and?antitumor?therapeutic?efficacy.?Proc?Natl?Acad?Sci?U?S?A.?1991?88,?11460-4.），繼而通過EPR效應聚集于腫瘤（H.?Maeda,?T.?S.,?T.?Konno.,?Mechanism?of?tumor?targeted?delivery?of?macromolecular?drugs,?including?the?EPR?effect?in?solid?tumor?and?clinical?overview?of?the?prototype?polymeric?drug?SMANCS.?J.?Control.?Release?2001,74,?47–61.）。另外，在親水性PEG的保護下，脂質體之間的聚集減小，從而在儲存期的穩定性增強。

PEG修飾脂質體雖然可以很好地提高脂質體在體內的性能，但是PEG也抑制了脂質體和腫瘤細胞之間的相互作用，使基因的轉染效率或抗癌藥物治療效果降低（S.?Mishar,?P.?W.,?M.E.?Davis.,?PEGylation?signi?cantly?affects?cellular?uptake?and?intracellular?traf?cking?of?non-viral?gene?delivery?particles.?Eur.?J.?Cell?Biol?2004,83,?97–111.）。