[發明專利]注射用替加環素組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201210083455.5
• 申請日: 2012-03-27
• 公開（公告）號: CN103356662A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發明（設計）人: 戴葉鋒;易德平;袁喜英;劉建紅
• 申請（專利權）人: 浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠
• 主分類號: A61K31/65
• 分類號: A61K31/65;A61K47/26;A61K47/04;A61P31/04
• 代理公司: 北京乾誠五洲知識產權代理有限責任公司 11042
• 代理人: 付曉青;李廣文

技術領域

本發明涉及一種替加環素的組合物，屬于藥物制劑領域，具體地說涉及一種注射用替加環素組合物及其制備方法，本發明的組合物使替加環素的穩定性得到了顯著的提高。

背景技術

替加環素，英文名為tigecycline，化學名為(4S，4aS，5aR，12aS)-4，7-雙(二甲氨基)-9-[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(如下式所示)，其分子式：C₂₉H₃₉N₅O₈，分子量：585.65

替加環素是第三代四環素類抗菌藥，最早由美國惠氏公司開發，2005年6月經FDA批準首次在美國上市，批準用于治療18歲以上患者由特定細菌的敏感菌株所致感染，如復雜性皮膚及皮膚組織感染，復雜性腹腔內感染，社區獲得性細菌性肺炎。

復雜性皮膚及皮膚組織感染一般涉及金黃色葡萄球菌和釀膿鏈球菌，還可能由革蘭陽性和革蘭陰性厭氧菌以及革蘭陰性需氧菌引起。糖尿病性趾感染、外科創傷和二次蜂窩織炎中通常可見銅綠假單胞菌、腸桿菌、擬桿菌、普雷沃菌屬和其他革蘭陰性厭氧菌。復雜性皮膚及皮膚組織感染往往會產生很嚴重的后果，甚至肢殘，危及生命。

復雜性腹腔內感染是由多種微生物包括多重耐藥的細菌引起，最常見的仍是革蘭陰性菌，其中最主要的是大腸埃希菌，而革蘭陽性菌中最常見的是葡萄球菌，其次為鏈球菌，值得重視的是腸球菌的比率占了8.2％，其可能原因為抗生素的廣泛應用，優勢菌受到抑制，而非優勢菌則有機會成為致病菌，尤其是危重患者，免疫力低下，導致原來致病力不是很強的細菌感染，而且還出現了多重感染。近年來，隨著抗生素的廣泛使用，大腸埃希桿菌、變形桿菌、鮑曼或溶血不動桿菌對常用抗生素，尤其是過去很少出現耐藥的第三代頭孢菌素有了較高的耐藥率，對喹諾酮類、氨基糖苷類等其他抗生素也出現較高的耐藥率，并表現為多重耐藥。因此，對于臨床治療仍是挑戰。

社區獲得性細菌性肺炎是導致疾病和死亡的主要原因。據估算，美國65歲及65歲以上的人群中每年的發病率為一百萬次。總體死亡率仍然較高，住院患者和門診治療患者死亡率為5.1％，在重癥監護病房接受治療的患者死亡率為36.5％。常見的病原體包括肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌等。

替加環素通過與細菌核糖體30S亞基結合，阻礙氨酰-tRNA進人核糖體A位點，抑制細菌蛋白質的翻譯，從而抑制氨基酸殘基結合到延伸肽鏈。至今為止，未觀察到替加環素與其他抗菌藥物存在耐藥交叉性。替加環素不受四環素兩個主要的耐藥機制即核糖體蛋白保護和排出的影響。此外，替加環素不受其他耐藥機制如β-內酰胺酶(包括廣譜β-內酰胺酶)、靶位改變、大環內酯排出泵和酶靶變化(如回旋酶/拓撲異構酶)的影響，未發現替加環素與常用抗生素之間有拮抗作用。

臨床研究表明，替加環素對需氧和兼性的革蘭氏陽性菌，如：糞腸球菌(只是萬古霉素易感分離菌群)、金黃色葡萄球菌(甲氧西林易感和抗性分離菌群)、無乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌(包括咽峽炎鏈球菌、中間鏈球菌、星座鏈球菌)、化膿鏈球菌；需氧和兼性的革蘭氏陰性菌，如：弗氏檸檬酸桿菌、大腸埃希菌、產酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌；厭氧菌如：脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、產氣莢膜梭菌、微小消化鏈球菌等具有較好的抑制作用。

替加環素半衰期長，單次用藥半衰期約27小時，多次用藥半衰期約42小時。因此，每12小時用藥一次，使用比較方便，向醫生們提供了一種新的、可在治療感染初期當病因尚未明了時供選擇的廣譜抗生素。因此，替加環素是目前臨床極其期待的一類新型抗菌藥物。

替加環素為桔紅色結晶性粉末，對濕、熱敏感，替加環素水溶液呈堿性，pH值在8.0左右，放置一段時間，溶液從桔紅色逐漸變成墨綠色，這主要是由于替加環素發生氧化降解造成的。當藥液的pH值小于6.0，氧化降解減弱，差向異構化成為主要降解途徑。通過降低氧化降解和差向異構化，可以提高替加環素的穩定性。