[發明專利]4-氯吡啶的合成方法

無效

• 申請號: 201210082607.X
• 申請日: 2012-03-26
• 公開（公告）號: CN103360306A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發明（設計）人: 夏永余;王順余
• 申請（專利權）人: 上海薩科化學有限公司
• 主分類號: C07D213/61
• 分類號: C07D213/61
• 代理公司: 上海光華專利事務所 31219
• 代理人: 張艷

技術領域

本發明涉及一種醫藥和農藥中間體的合成方法，具體涉及一種4-氯吡啶的合成方法。

背景技術

吡啶氯化物及其衍生物，都是重要的化工原料，主要用于制備一系列以吡啶環為母體的農藥和醫藥中間體。吡啶及其衍生物廣泛分布在自然界中，主要用于醫藥工業制磺胺、無味核霉素、維生素A、可的松以及驅蟲藥、局部麻醉藥等；還用于高級印花布的穩定劑、合成橡膠促進劑、涂料溶劑、合成樹脂的縮合劑；也用于制造乙烯基吡啶、農用殺蟲劑、除草劑(百草枯)等。

吡啶具有多種氯化衍生物。一氯代吡啶的代表物質2-氯吡啶，用于生產洗發香波，在日化領域應用潛力較大；在醫藥方面，用作藥物撲爾敏、中樞神經興奮劑他林、脈搏不齊藥的原料。2-氯吡啶也可進一步氯化得到高產率的2，6-二氯吡啶和其他一些吡啶的高氯代產物。二氯代吡啶主要有2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，5-等幾種二氯吡啶，它們的熔點大約在40～70℃，也都是重要的醫藥中間體。尤其是2，6-二氯吡啶，發展潛力很大，可作為藥物中間體合成殺菌劑，也可用于合成香料麝香吡啶等三氯吡啶中常見的2，3，5-三氯吡啶，其熔點50℃，以其為原料可合成殺蟲劑、除草劑。四氯吡啶中最常見應用最廣的是2，3，5，6-四氯吡啶，熔點89～90℃，沸點251～252℃。由2，3，5，6-四氯吡啶出發，可進一步制備各種各樣生物活性高、毒性低的除草劑、殺菌劑、殺蟲劑。例如，2，3，5，6-四氯吡啶經堿解得到3，5，6-三氯吡啶-2-酚，3，5，6-三氯吡啶-2，酚與乙基氯化物可合成高效低毒的農藥毒死蜱。毒死蜱國際通用名是Chlopyrifos，是今為止世界上產量最大的農藥品種之一。五氯吡啶具有較高的生物活性和內吸性，用作農藥、醫藥及染料合成的中間體，以吡啶為原料經深度氯化而制得。從五氯吡啶開發合成的一系列農藥具有廣譜、高效和低毒的特點，對農業發展和生態保護具有重要的意義，目前其需求量不斷增加，市場潛力非常廣闊，目前主要用于除草劑氟草煙的合成。

2-氯吡啶和4-氯吡啶都是一氯代吡啶的代表性物質，其中2-氯吡啶用途廣泛，很多廠家進行了研究開發，而4-氯吡啶在醫藥方面也是重要的醫藥中間體，但是對4-氯吡啶的合成研究的廠家較少。

吡啶核與親電試劑、親核試劑和自由基試劑均可發生不同的取代反應。親電取代須要激烈的反應條件，而且經常發生在3-位上取代；親核取代比較容易，常發生在2-位和4-位上取代；自由基取代雖然難以明確預計取代反應發生的位置，但在2-和4-位上也較易發生取代反應。所以選擇合適的反應條件和氯化試劑是制備高選擇性的合成4-氯吡啶工藝的關鍵。

此外，在以氯氣為氯化劑的吡啶氯化反應過程中存在明顯的吡啶結焦現象，導致反應器的堵塞，從而影響到工業反應的連續化生產。

發明內容

本發明的目的在于克服上述現有技術的不足，提供一種4-氯吡啶或4-氯吡啶鹽酸鹽的合成方法。用更經濟，更安全，更環保的方法實現該產品的生產制備，提高收率和質量，降低成本，節約資源和能源。

為達到上述目的，本發明以吡啶為起始原料由“一鍋法”制備獲得終產品4-氯吡啶。反應機理是：吡啶與氯化試劑首先反應生成絡合物鹽I，然后此絡合物鹽I重排得N-對位正離子絡合物II(共振異構體)，并與吡啶發生反應生成二聚絡合物III，二聚絡合物III反應分解得到鹽酸鹽IV，鹽酸鹽IV可進一步中和得到4-氯吡啶。合成反應路線如下：

上述路線中，RCl為氯化試劑。

本發明具體采用以下技術方案：

一種4-氯吡啶的合成方法，包括步驟：以吡啶為起始原料，使吡啶與氯化試劑于-10～75℃下進行反應3-5小時，反應完畢后，分離獲得產品4-氯吡啶或4-氯吡啶鹽酸鹽。

較佳的，所述氯化試劑選自氯化亞砜、三氯氧磷和五氯化磷。

較佳的，所述反應于有機溶劑中進行，所述吡啶與氯化試劑的摩爾比為1∶0.3-5；優選為1∶0.1-1。

較佳的，所述有機溶劑選自自酯類溶劑、烷烴、鹵代烷烴、芳烴或鹵代芳烴，例如：可選用乙酸乙酯、二氯甲烷或氯苯。

較佳的，所述反應于有機溶劑中進行時：先將所述吡啶與有機溶劑混合，再于溫度不高于50℃的條件下滴加所述氯化試劑；所述氯化試劑滴加完畢后，升溫至70-75℃進行反應。

較佳的，所述反應過程中不使用有機溶劑：直接將所述吡啶和氯化試劑混合后進行反應，反應溫度為-10～40℃；優選為-10～30℃。所述吡啶和氯化試劑的摩爾比為1∶0.3-5；優選為1∶1-5。