[發明專利]一種夏天無滴眼液的制備方法及產品

有效

• 申請號: 201210082380.9
• 申請日: 2012-03-27
• 公開（公告）號: CN102579600A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 朱樣根;龔楚良;辛繼躍;徐文英;蘆珊;黃志元
• 申請（專利權）人: 江西珍視明藥業有限公司
• 主分類號: A61K36/66
• 分類號: A61K36/66;A61K9/08;A61K47/04;A61K47/10;A61K47/26;A61P27/10
• 代理公司: 南昌新天下專利商標代理有限公司 36115
• 代理人: 施秀瑾

技術領域

本發明屬于藥物制劑之眼科用藥技術領域，具體涉及一種刺激性極小且穩定性良好的夏天無滴眼液的制備方法及產品。

背景技術

夏天無為罌粟科紫堇屬延胡索亞屬植物伏生紫堇Corydalis?decumhens(Thunb.)Pers．的干燥塊莖，其提取物的主要成分為生物堿類，包含普魯托品（原阿片堿）、別隱品堿、隱品堿、隱品巴馬汀、四氫巴馬汀、延胡索單酚堿、二氫巴馬汀、巴馬汀、藥根堿等。夏天無滴眼液是以夏天無提取物為主要原料制備的滴眼液，其主要有效成分普魯托品（原阿片堿）能直接松弛平滑肌，亦能拮抗乙酰膽堿和氯化鋇對眼肌的痙攣性收縮。夏天無滴眼液具有活血明目、舒筋功能，用于血瘀筋脈阻滯所致的青少年遠視力下降、不能久視；青少年假性近視癥見上述證候者。

夏天無滴眼液是上世紀七十年代開發的新藥，由于受當時環境和條件的限制，原處方中輔料并不很完善，且存在較為明顯的刺激性；在其后漫長的歷史過程中通過不斷摸索，夏天無滴眼液的處方工藝才逐步完善起來；目前市場上流通的夏天無滴眼液按照2010年版中國藥典本品項下標準進行生產制得，其刺激性較最初產品已有明顯改善，但仍難以消除使用時的一過性刺激。

夏天無滴眼液使用時當滴入眼內瞬間，大部分患者反映有一過性刺激性（刺痛），尤其是對痛感特別敏感的兒童、青少年更是難以接受，甚至主觀停止用藥；滴入后強烈的刺激性引發淚液分泌增加，更是嚴重降低了藥物的生物利用度，影響療效。以上不足限制了該產品的推廣應用，使之不能很好地發揮應有的社會效益和經濟效益；因此，進一步減小夏天無滴眼液的刺激性是提高患者依從性和療效的關鍵。

由于夏天無滴眼液中含有多種生物堿，原處方及其制備方法中需用強酸——鹽酸溶液進行溶解，因而導致滴眼液pH較低，產生較為強烈的一過性刺激；然而一旦減少酸的用量或提高體系pH，一過性刺激固然減小了，但體系穩定性卻大大降低，放置過程中極易產生霧狀沉淀。為了得到穩定的產品，夏天無滴眼液（原處方）采用了較低的pH范圍（3—4.5），通常需控制在3.5以下才較穩定，超出了人眼正常耐受范圍（5—8），因而刺激性較大。

發明內容

本發明的目的是提供一種刺激性極小且穩定性良好的夏天無滴眼液的制備方法及產品。

為減小刺激性，經研究，一、避免使用鹽酸溶解夏天無提取物，而是改用稀磷酸溶液溶解，一方面降低眼部刺激性，另一方面還有助于提高產品穩定性，這是本發明所特有的；這是因為：磷酸為中等強度酸，鹽酸則為強酸，前者比后者酸性弱，磷酸具有刺激性小、不揮發、不易分解，幾乎沒有氧化性，性質穩定諸多優點，而鹽酸易揮發，刺激大，腐蝕性強；?磷酸為三元酸，三步電離方式，體系pH恒定，具有很好的同離子效應并可使其配制的制劑作用緩和、刺激性也就大大降低；使用磷酸溶液有利勞動保護、安全性高、有利環境保護和我國綠色發展戰略要求；

二、將夏天無滴眼液（原處方）中的無水磷酸二氫鈉、無水磷酸氫二鈉用量減少，較大程度降低了體系的離子強度，從而減少刺激性，使其作用緩和、刺激性降低；；

三、采用生物相容性良好的甘油代替減少原處方中的部分磷酸二氫鈉、無水磷酸氫二鈉和氯化鈉作為滲透壓調節劑，使產品具有較高舒適度，并且，甘油具有保濕功能，更能增加滴眼液的潤濕性；

四、尤為重要的是，在以上處方調整的基礎上，對夏天無滴眼液的pH進行一系列優化，找到一個關鍵pH范圍，使其既能夠克服原有滴眼液pH過低所產生的刺激性，又具有良好的穩定性。

五、通過反復摸索，得到本發明最佳配制方法，具體是：1、將聚山梨酯80直接加入到夏天無提取物磷酸溶液中，提高其助溶效果，這樣既提高了制劑穩定性、又使藥液更加澄明而消除了霧狀沉淀；?2、將原配制方法的“加熱至100℃保溫30分鐘”改為“加熱至90℃保溫30分鐘”，使藥液避免高溫，而更加穩定。

六、該產品含有中藥提取物和增稠劑，雜質較多和粘度較大，采用一般的除菌過濾方法，易堵塞濾芯，致使部分增稠劑被截留藥液粘度降低，本發明摸索到獨特的多重微孔濾器除菌過濾方法，保證了產品無菌水平和粘度。

本發明的技術方案之一：一種夏天無滴眼液的制備方法，它包括夏天無提取物的溶解和加熱保溫，輔料的加熱溶解、pH值的調節、滲透壓的調節、攪拌混勻、過濾和分裝，其特征在于調節夏天無滴眼液pH值至4.6—6.5，滲透壓在0.24—0.36?Osmol/kg之間，所述的夏天無提取物采用中國藥典一部夏天無滴眼液所附夏天無提取物質量標準。