[發明專利]一種阿維莫泮的合成方法

有效

• 申請號: 201210081078.1
• 申請日: 2012-03-26
• 公開（公告）號: CN103360300A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發明（設計）人: 袁建棟;郁光亮;俞小弟;馮啟峰;張績生;馬仕珉;毛姝君;趙燦培
• 申請（專利權）人: 信泰制藥（蘇州）有限公司
• 主分類號: C07D211/22
• 分類號: C07D211/22
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物化學合成技術領域，具體涉及一種新的阿維莫潘的合成方法。

背景技術

阿維莫潘（Alvimopan）的化學名稱是：[[(2S)-2-[[(3R，4R)-4-(3-羥苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯丙酰]氨基]乙酸，分子式為C₂₅H₃₂N₂O₄，分子量424.53,具有如下的化學結構：

阿維莫潘為一種高選擇性的外周μ型阿片受體拮抗劑,由葛蘭素史克公司(GSK)與阿道羅(Adolor)公司聯合開發。阿片及阿片受體在調節胃腸道機能中有著重要的作用，在手術中，特別是腹部手術，由于使用阿片類鎮痛藥物，使得胃腸道機能失常，表現為厭食、惡心、脹氣、腹脹、排便減少以及腸梗阻等。使用選擇性的阿片受體拮抗藥可以有效的緩解上述癥狀。藥理研究顯示，阿維莫潘對阿片受體具有良好的親和力，尤其是對μ型受體具有高度的選擇性。阿維莫潘于2008年5月20日由美國食品藥品管理局?(FDA)批準上市，用于腸道切除術后患者的胃腸道功能早期恢復，商品名為Entereg。

CN1065455和CN1111239公開的阿維莫潘的合成方法，是以（+）-（3R，4R）-4-（3-羥基苯基）-3,4-二甲基哌啶為起始原料，然后通過與丙烯酸酯加成后水解成酸，再與氨基酸酯酰胺化后再水解掉酯得產物，反應過程如下述路線a所示：

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這個反應過早地引入較難得到的有兩個手性中心的哌啶原料，而且后面反應又引入的一個手性中心反應，沒有手性控制產生非對映異構體，只能靠柱層析或者拆分除掉，這對哌啶原料是極大的浪費，增加了生產成本。

CN1827598公開了對上述路線進行改進的合成方法，主要是采用兩步法：先將一邊手性合成，然后再與哌啶原料對接制得阿維莫潘，反應過程如下路線b所示：

???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????路線?b

這條路線雖然提高了哌啶原料的利用率，一定程度上降低了生產成本，但是該路線中的手性中心仍然要靠拆分來得到單一構型，收率較低，這就限制了該方法在實際生產中的應用。

CN102127005改進了合成方法，使用了兩個片段定好手性對接得終產品，反應過程如下路線c所示：

?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????路線c

但反應中由于哌啶片段在乙腈中溶解度低，需經長時間回流反應才能與磺酸酯片段反應完全，但是長時間得回流，磺酸酯片段會發生消去反應生成烯烴，然后再與哌啶片段胺發生加成反應，生成了產物和產物的一個非對映體，造成手性純度降低，而且過量的磺酸酯片段很難消除干凈，導致副產物增加，產率、純度下降。

發明內容

本發明的目的是提供一種成本低廉、收率高、適合工業化生產的的阿維莫潘的合成方法。

本發明的另一目的提供性能較為優越的阿維莫潘的中間體，以及利用這些中間體合成阿維莫潘的方法。

為實現這些目的，本發明包括以下技術方案：

一種如下合成路線所示的阿維莫潘的制備方法：

步驟1）?將式I化合物和式II的化合物在乙腈和三乙胺中反應形成式III化合物；

步驟2）?將式III化合物溶于醇類溶劑中水解，制得阿維莫泮。

步驟1）中式I和式II化合物的用量摩爾比為：1-1.2：1；反應溫度為：50-80℃，優選80℃。

本發明以TMS保護哌啶片段為原料，申請人研究中發現，獲得的式I化合物在乙腈中的溶解性很好，與式II所示的磺酸酯片段化合物能在短時間發生烷基化反應，避免了因回流時間過長，式II化合物發生消去生成烯烴，從而影響終產品的手性純度的問題。同時，由于式I化合物在乙腈中的溶解性好，反應中式I化合物適量過量，使得式II化合物反應完全，避免過量的式II化合物殘留難以除去。

步驟2）中所述的醇類溶劑是低級醇包括：甲醇、乙醇、異丙醇，優選乙醇。