[發明專利]用于治療TNFα-相關病癥的多變劑量方案

有效

• 申請號: 201210080792.9
• 申請日: 2005-04-11
• 公開（公告）號: CN102614512A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發明（設計）人: R·S·霍夫曼;E·查特斯;L·K·泰勒;G·R·格蘭尼曼;P·嚴
• 申請（專利權）人: 艾博特生物技術有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61P37/02;A61P31/00;A61P37/06;A61P35/00;A61P11/00;A61P1/00;A61P9/00;A61P31/04;A61P19/02;A61P3/00;A61P7/06;A61P29/00
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平;徐志明

1.用于治療TNFα活性有害的病癥的多變劑量方法，包括：

對有此需要的受試者給予至少一種誘導劑量的TNFα抑制劑，以便在誘導期內達到TNFα抑制劑的閾水平；且

隨后在治療期內對所述受試者給予至少一種治療劑量的TNFα抑制劑，使得治療發生。

2.權利要求1所述的方法，其中所述的TNFα抑制劑為人TNFα抗體或其抗原結合片段。

3.權利要求2所述的方法，其中所述的抗體為分離的人抗體或其抗原結合部分，它以均通過表面等離振子共振測定的1×10^-8M或1×10^-8M以下的K_d和1×10^-3s^-1或1×10^-3s^-1以下的K_off速率常數解離自人TNFα，并且在標準體外L929試驗中以1×10^-7M或1×10^-7M以下的IC₅₀中和人TNFα細胞毒性。

4.權利要求2所述的方法，其中所述的抗體具有如下特性：

a)以1×10^-3s^-1或1×10^-3s^-1以下的K_off速率常數解離自人TNFα，正如通過表面等離振子共振測定的；

b)具有輕鏈CDR3結構域，它包括SEQ?ID?NO：3的氨基酸序列或通過在1、4、5、7或8位上的單一丙氨酸取代或在1、3、4、6、7、8和/或9位上的1-5個保守氨基酸取代而從SEQ?ID?NO：3中修飾的氨基酸序列；

c)具有重鏈CDR3結構域，它包括SEQ?ID?NO：4的氨基酸序列或通過在2、3、4、5、6、8、9、10或11位上的單一丙氨酸取代或在2、3、4、5、6、8、9、10、11和/或12位上的1-5個保守氨基酸取代而從SEQ?ID?NO：4中修飾的氨基酸序列。

5.權利要求2所述的方法，其中所述的抗體具有包括SEQ?ID?NO：1的氨基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)和包括SEQ?ID?NO：2的氨基酸序列的重鏈可變區(HCVR)。

6.權利要求2所述的方法，其中所述的抗體為D2E7。

7.權利要求1所述的方法，其中所述的TNFα抑制劑為依那西普或英夫利昔單抗。

8.權利要求1-7中任意一項所述的方法，其中所述的病癥選自自身免疫性疾病、傳染性疾病、移植排斥或移植物抗宿主病、惡性腫瘤、肺病、腸病、心臟疾患、膿毒癥、脊椎關節病、代謝紊亂、貧血、疼痛、肝病、皮膚病、指甲病和血管炎組成的組。

9.權利要求7所述的方法，其中所述的自身免疫性疾病選自類風濕性關節炎、類風濕性脊椎炎、骨關節炎、痛風性關節炎、變態反應、多發性硬化、自身免疫性糖尿病、自身免疫性葡萄膜炎和腎病綜合征組成的組。

10.權利要求1-7中任意一項所述的方法，其中所述的病癥選自貝切特病、強直性脊柱炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、特發性肺纖維化(IPF)、再狹窄、糖尿病、貧血、疼痛、克羅恩病相關病癥、青少年類風濕性關節炎(JRA)、丙型肝炎病毒感染、牛皮癬性關節炎、混合了牛皮癬性關節炎的銀屑病和慢性斑塊狀銀屑病組成的組。

11.權利要求1-7中任意一項所述的方法，其中所述的病癥為克羅恩病。

12.權利要求1-7中任意一項所述的方法，其中所述的病癥為潰瘍性結腸炎。

13.權利要求1-7中任意一項所述的方法，其中所述的病癥為銀屑病。

14.權利要求1-7中任意一項所述的方法，其中治療劑量為誘導劑量的40-60％。

15.權利要求1-13中任意一項所述的方法，其中誘導劑量在約20-約200mg的范圍。

16.權利要求1-13中任意一項所述的方法，其中誘導劑量在約80-約160mg的范圍。

17.權利要求1-13中任意一項所述的方法，其中治療劑量在約20-約120mg的范圍。