[發明專利]MEK的雜環抑制劑及其使用方法

無效

• 申請號: 201210080577.9
• 申請日: 2004-11-18
• 公開（公告）號: CN102633716A
• 公開（公告）日: 2012-08-15
• 發明（設計）人: 阿利森·L.·馬洛;伊萊·華萊士;徐廷法;約瑟夫·P.·利西凱托斯;楊鴻云;吉姆·布萊克
• 申請（專利權）人: 陣列生物制藥公司
• 主分類號: C07D213/82
• 分類號: C07D213/82;C07D213/80;C07D213/803;C07D213/74;C07D241/26;C07D241/20;C07D413/04;A61K31/4412;A61K31/4439;A61K31/4965;A61K31/497;A61P1/00;A
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 張曉威

1.一種化合物，所述化合物包括其拆分的對映體、非對映體、溶劑合物及藥學可接受的鹽，所述化合物具有下式：

其中

X是N或CR¹⁰；

R¹、R²、R⁸、R⁹和R¹⁰獨立地是氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-SR¹¹、-OR³、-C(O)R³、-C(O)OR³、-NR⁴C(O)OR⁶、-OC(O)R³、-NR⁴SO₂R⁶、-SO₂NR³R⁴、-NR4C(O)R³、-C(O)NR³R⁴、-NR⁵C(O)NR³R⁴、-NR⁵C(NCN)NR³R⁴、-NR³R⁴、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀環烷基、C₃-C₁₀環烷基烷基、-S(O)_j(C₁-C₆烷基)、-S(O)_j(CR⁴R⁵)_m-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、-O(CR⁴R⁵)_m-芳基、-NR⁴(CR⁴R⁵)_m-芳基、-O(CR⁴R⁵)_m-雜芳基、-NR⁴(CR⁴R⁵)_m-雜芳基、-O(CR⁴R⁵)_m-雜環基或-NR⁴(CR⁴R⁵)_m-雜環基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：氧代(條件是其不在芳基或雜芳基上取代)、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR⁴SO₂R⁶、-SO₂NR³R⁴、-C(O)R³、-C(O)OR³、-OC(O)R³、-NR⁴C(O)OR⁶、-NR⁴C(O)R³、-C(O)NR³R⁴、-NR³R⁴、-NR⁵C(O)NR³R⁴、-NR⁵C(NCN)NR³R⁴、-OR³、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，且其中所述芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基或雜環基烷基環可以進一步被一個或多個選自以下的基團取代：鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₃-C₆環烷基、C₃-C₆雜環烷基、NR³R⁴和OR³；

R⁷是氫、三氟甲基、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀環烷基、C₃-C₁₀環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基或雜環基烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：氧代(條件是其不在芳基或雜芳基上取代)、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR¹¹SO₂R¹⁴、-SO₂NR¹¹R¹²、-C(O)R¹¹、C(O)OR¹¹、-OC(O)R¹¹、-NR¹¹C(O)OR¹⁴、-NR¹¹C(O)R¹²、-C(O)NR¹¹R¹²、-SR¹¹、-S(O)R¹⁴、-SO₂R¹⁴、-NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)NR¹²R¹³、-NR¹¹C(NCN)NR¹²R¹³、-OR¹¹、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，且其中所述芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基或雜環基烷基環可以進一步被一個或多個選自以下的基團取代：鹵素、羥基、氰基、硝基、疊氮基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₃-C₆環烷基、C₃-C₆雜環烷基、NR³R⁴和OR³；

R³是氫、三氟甲基、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀環烷基、C₃-C₁₀環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、磷酸鹽或氨基酸殘基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：氧代(條件是其不在芳基或雜芳基上取代)、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR¹¹SO₂R¹⁴、-SO₂NR¹¹R¹²、-C(O)R¹¹、C(O)OR¹¹、-OC(O)R¹¹、-NR¹¹C(O)OR¹⁴、-NR¹¹C(O)R¹²、-C(O)NR¹¹R¹²、-SR¹¹、-S(O)R¹⁴、-SO₂R¹⁴、-NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)NR¹²R¹³、-NR¹¹C(NCN)NR¹¹R¹³、-OR¹¹、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基，

或者R³和R⁴與它們連接的原子一起形成4-10元碳環、雜芳基環或雜環，其中所述碳環、雜芳基環或雜環中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR¹¹SO₂R¹⁴、-SO₂NR¹¹R¹²、-C(O)R¹¹、C(O)OR¹¹、-OC(O)R¹¹、-NR¹¹C(O)OR¹⁴、-NR¹¹C(O)R¹²、-C(O)NR¹¹R¹²、-SR¹¹、-S(O)R¹⁴、-SO₂R¹⁴、-NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)NR¹²R¹³、-NR¹¹C(NCN)NR¹²R¹³、-OR¹¹、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；

R⁴和R⁵獨立地是氫或C₁-C₆烷基，或者

R⁴和R⁵與它們連接的原子一起形成4-10元碳環、雜芳基環或雜環，其中所述烷基或所述碳環、雜芳基環和雜環中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR¹¹SO₂R¹⁴、-SO₂NR¹¹R¹²、-C(O)R¹¹、C(O)OR¹¹、-OC(O)R¹¹、-NR¹¹C(O)OR¹⁴、-NR¹¹C(O)R¹²、-C(O)NR¹¹R¹²、-SR¹¹、-S(O)R¹⁴、-SO₂R¹⁴、-NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)NR¹²R¹³、-NR¹¹C(NCN)NR¹²R¹³、-OR¹¹、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；

R⁶為三氟甲基、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基或雜環基烷基，其中所述烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基部分中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：氧代(條件是其不在芳基或雜芳基上取代)、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR¹¹SO₂R¹⁴、-SO₂NR¹¹R¹²、-C(O)R¹¹、C(O)OR¹¹、-OC(O)R¹¹、-NR¹¹C(O)OR¹⁴、-NR¹¹C(O)R¹²、-C(O)NR¹¹R¹²、-SR¹¹、-S(O)R¹⁴、-SO₂R¹⁴、-NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)NR¹²R¹³、-NR¹¹C(NCN)NR¹²R¹³、-OR¹¹、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；

R¹¹、R¹²和R¹³獨立地是氫、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、芳基和芳基烷基，而R¹⁴是C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、芳基和芳基烷基；

或者R¹¹、R¹²、R¹³或R¹⁴中的任意兩個與它們連接的原子一起形成4-10元碳環、雜芳基環或雜環，其中所述烷基、烯基、芳基、芳基烷基、碳環、雜芳基環或雜環中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基和雜環基烷基；

W是雜芳基、雜環基、-C(O)OR³、-C(O)NR³R⁴、-C(O)NR⁴OR³、-C(O)R⁴OR³、-C(O)NR⁴SO₂R³、-C(O)(C₃-C₁₀環烷基)、-C(O)(C₁-C₁₀烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環基)或CR³OR³，其中所述雜芳基、雜環基、-C(O)OR³、-C(O)NR³R⁴、-C(O)NR⁴OR³、-C(O)R⁴OR³、-C(O)NR⁴SO₂R³、-C(O)(C₃-C₁₀環烷基)、-C(O)(C₁-C₁₀烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環基)和CR³OR³中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：鹵素、氰基、硝基、疊氮基、-NR³R⁴、-OR³、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、環烷基和雜環烷基，其中所述C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、環烷基和雜環烷基中的任意一個均任選被一個或多個獨立地選自-NR³R⁴和-OR³的基團取代；

條件是當X是CH時，W不能是C(O)芳基或C(O)雜芳基，且進一步的條件是當X是CH，W是C(O)OR³，且R⁹是F時，R⁷不能是H；

m是0、1、2、3、4或5；且

j是0、1或2。