[發明專利]一種醋酸阿比特龍的制備方法

有效

• 申請號: 201210078438.2
• 申請日: 2012-03-23
• 公開（公告）號: CN102627681A
• 公開（公告）日: 2012-08-08
• 發明（設計）人: 趙志全;王紅波
• 申請（專利權）人: 山東新時代藥業有限公司
• 主分類號: C07J43/00
• 分類號: C07J43/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種醋酸阿比特龍的制備方法。

背景技術

醋酸阿比特龍的化學名稱為17-(3-吡啶基)雄甾-5，16-二烯-3β-乙酸酯，其化學結構式如下：

醋酸阿比特龍是一種口服雄激素抑制劑，通過抑制CYP450c17酶而抑制雄激素的合成。醋酸阿比特龍還可以通過降低腫瘤活性標志物——“前列腺特異性抗原(PSA)”的水平，為那些已經采用藥物治療或經手術切除而腫瘤仍然增長的前列腺癌患者提供新的有效治療途徑。

醋酸阿比特龍最初由British?Technology?Group?Ltd.合成，隨后該公司在WO?93/20097首次公開了該化合物的結構及制備方法，其中的制備方法是將脫氫表雄酮乙酸酯與三氟甲磺酸酐反應形成類固醇烯醇三氟甲基磺酸鹽，然后在三苯基膦二氯化鈀的催化下與二乙基(3-吡啶基)硼烷發生Suzuki偶聯反應制得醋酸阿比特龍，反應式如下：

實驗表明三氟甲磺酸酐與脫氫表雄酮反應不能完全進行，生成的類固醇烯醇三氟甲基磺酸鹽粗品顏色很深，產品需要柱色譜分離，收率較低，不適宜大規模生產。在三苯膦基二氯化鈀催化下，以碳酸鈉為親核活化劑，類固醇烯醇三氟甲基磺酸鹽和二乙基(3-吡啶基)硼烷發生Suzuki偶聯反應制得醋酸阿比特龍，反應需在堿性條件下進行，產品同樣需要柱色譜分離，不適宜大規模生產。制備過程中用到的有機堿2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(DTBMP)、三氟甲烷磺酸酐和二乙基(3-吡啶基)硼烷都非常昂貴。

CN?101044155A揭示DTBMP參與反應容易發生不期許的副反應，導致脫氫表雄酮中的乙酰基消除，生成難于除去的副產物，結構如下圖：

WO?95/09178采用脫氫表雄酮與水合肼反應形成脫氫表雄酮-17-腙，然后在四甲基胍的催化下與碘作用生成17-碘-雄甾-5，16-二烯-3β-醇，進而在三苯膦基二氯化鈀的催化下與二乙基(3-吡啶基)硼烷發生Suzuki偶聯反應制得阿比特龍，最后將阿比特龍乙酯化得到目標產物：

然而，該工藝中形成脫氫表雄酮-17-腙反應需要額外催化劑硫酸肼，17-碘-雄甾-5，16-二烯-3β-醇與二乙基(3-吡啶基)硼烷發生Suzuki偶聯反應需在堿性催化劑碳酸鈉存在下回流反應，反應事件較長，耗能多，對反應容器的要求較高，給三廢處理帶來沉重的負擔，同時原料二乙基(3-吡啶基)硼烷非常昂貴，乙酯化得到的醋酸阿比特龍需要柱色譜分離，不適合大規模生產。

發明內容

本發明目的在于提供一種醋酸阿比特龍的合成方法，在現有工藝的基礎上，棄用昂貴的原料三氟甲烷磺酸酐和二乙基(3-吡啶基)硼烷，選用廉價易得的3-溴吡啶與金屬試劑(如丁基鋰)在-80～-60℃的乙醚中反應，然后和鹵化鋅反應得到3-吡啶鹵化鋅：

其中X為Cl，Br或I。

在室溫條件下，采用少量的硫酸作為催化劑，脫氫表雄酮和水合肼在乙醇中反應生成脫氫表雄酮-17-腙；該腙在有機強堿的存在下，可以被碘化得到相應的17-碘-雄甾-5，16-二烯-3β-醇，反應溫度為-5～10℃，所用的有機強堿首選廉價易得的四甲基胍。

在四三苯膦基鈀的催化下，由17-碘-雄甾-5，16-二烯-3β-醇和3-吡啶鹵化鋅Negishi偶聯反應得阿比特龍，然后用乙酰氯或乙酸酐在乙醚等溶劑中酯化阿比特龍，得到醋酸阿比特龍：

其中四三苯膦基鈀是由三苯基膦和PdCl₂反應，水合肼還原得到；Negishi偶聯反應在N，N-二甲基甲酰胺中進行，反應中催化劑四三苯膦基鈀與17-碘-雄甾-5，16-二烯-3β-醇的比例為0.5∶100～1.5∶100，催化劑用量的變化將影響Negishi偶聯反應進行的速度，零價鈀不穩定，考慮到反應時間、收率和成本因素，首選四三苯膦基鈀與17-碘-雄甾-5，16-二烯-3β-醇的比例為1.0∶100；17-碘-雄甾-5，16-二烯-3β-醇和3-吡啶鹵化鋅的用量比為1∶1～1∶1.2，首選的比例為1∶1.1，其中3-吡啶鹵化鋅大大過量的情況我們也做了研究，發現大大過量的3-吡啶鹵化鋅并不能很大幅度提高反應收率，且引入大量的金屬化合物給反應后處理帶來巨大的麻煩；阿比特龍的酯化可以在乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯和乙腈中的一種或幾種混合物中進行，實驗中發現，在乙醚中酯化的收率最高，所以優選乙醚作為溶劑。